糖尿病相关标志物在结肠癌中的预后价值与治疗靶点鉴定：多组学分析与分子对接研究

本研究针对糖尿病(DM)与结肠癌(CC)的分子关联机制这一临床难题，通过整合GEO数据库转录组数据，运用WGCNA、CMap数据库筛选等技术，鉴定出CDC42BPA、COX6A1等11个关键靶点，揭示其通过PI3K/Akt/mTOR等通路影响免疫浸润与肿瘤突变负荷(TMB)。研究发现双抑制剂NVP-BEZ235具有潜在治疗价值，为糖尿病相关结肠癌的精准诊疗提供新策略。

　　

在全球癌症负担中，结肠癌(Colon Cancer, CC)高居第三大常见肿瘤，而糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)患者发生CC的风险增加30%，且预后更差。这种"致命组合"背后的分子机制却如同未解之谜——高胰岛素血症、线粒体功能障碍、慢性炎症等多重因素交织，但缺乏特异性治疗靶点。现有治疗手段如手术和化疗对糖尿病合并CC患者效果有限，亟需揭示两者共有的分子特征，为精准治疗提供新思路。

研究团队从GSE115313数据集获取42对CC肿瘤/正常组织样本（其中23例伴2型糖尿病T2DM），通过差异基因分析筛选出633个肿瘤相关DEGs和133个糖尿病相关DEGs。采用WGCNA构建共表达网络，结合CMap数据库预测药物，并运用AutoDock进行分子对接验证。免疫浸润分析通过CIBERSORT算法完成，肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定性(MSI)数据来自TCGA队列。

3.1 DEGs与功能富集

比较CC肿瘤与正常组织发现633个DEGs，富集于雌激素反应、上皮间质转化等通路；糖尿病相关DEGs则富集于E2F靶标、P53通路。KEGG分析显示核糖体和FoxO信号通路可能是CC的关键机制，而糖尿病相关CC与剪接体、NOD样受体通路相关。

3.2 WGCNA关键模块

软阈值β=8时构建的蓝色模块（含1183基因）与糖尿病相关CC显著相关(R=0.56)，基因显著性分析显示CDC42BPA等基因具有核心调控作用。

3.3 枢纽基因鉴定

11个枢纽基因从三组DEGs交集获得，其中ZNF106对CC诊断价值最高(AUC=0.874)，CDC42BPA对T2DM鉴别最佳(AUC=0.780)。这些基因在肿瘤和糖尿病组表达差异显著，且存在协同调控网络。

3.4 预后价值

KM分析显示ABI1、CDC42BPA等高表达预示不良预后，而COX6A1、PON2等低表达患者生存期更短，证实这些基因的临床预测价值。

3.5 药物预测

CMap筛选出PI3K/mTOR双抑制剂NVP-BEZ235，其与CDC42BPA、ZC3H14等8个靶点的分子对接显示强结合活性，结合能均<-5 kcal/mol。

3.7 免疫浸润特征

糖尿病相关CC肿瘤组织中调节性T细胞(Treg)、巨噬细胞浸润增加，而浆细胞样树突状细胞(pDC)减少。枢纽基因与2型辅助T细胞(Th2)呈正相关，与1型辅助T细胞(Th1)负相关。

3.8 TMB与MSI关联

IP6K2等基因表达与TMB/MSI负相关，而UBR2等基因呈正相关，提示糖尿病可能通过影响基因组稳定性促进CC进展。

这项研究首次系统揭示了糖尿病影响CC的多维度机制：通过线粒体功能蛋白COX6A1、RNA结合蛋白ZC3H14等靶点扰乱细胞能量代谢；借助UBR2等泛素连接酶加剧炎症微环境；并改变Th1/Th2免疫平衡。分子对接证实NVP-BEZ235可同时靶向CDC42BPA激酶和抗氧化蛋白PON2，其双重抑制作用为临床转化提供可能。局限性在于样本量较小，未来需通过类器官模型验证靶点功能。该成果发表于《Discover Oncology》，为代谢异常相关肿瘤的"一药双靶"治疗策略奠定理论基础。