锰卟啉BMX-001（MnTnBuOE-2-PyP5+）通过调控氧化应激通路抑制紫杉醇诱导的神经病变及卵巢肿瘤生长的双重机制研究

本研究首次证实锰卟啉BMX-001在临床相关剂量下可通过催化蛋白硫醇氧化（NF-κB/Nrf2通路）显著缓解紫杉醇（PTX）诱导的周围神经病变（机械/热痛觉过敏），同时单药即能抑制高分级浆液性卵巢癌（CAOV2）生长（肿瘤体积减少46%），其双重效应源于肿瘤组织高氧化应激（H2O2）环境下BMX-001的靶向蓄积与促凋亡作用（BCL2/IL-1β下调），为妇科癌症治疗提供新策略。

　　

锰卟啉BMX-001的双重抗癌机制：从神经保护到肿瘤抑制

1. 引言

化疗药物紫杉醇（PTX）导致的周围神经病变（CIPN）影响30-40%患者，目前临床缺乏有效防治手段。锰卟啉类化合物作为超氧化物歧化酶（SOD）模拟物，通过催化H₂O₂驱动的蛋白氧化（如NF-κB C59残基）展现差异化效应：保护正常组织同时抑制肿瘤。第三代锰卟啉BMX-001（MnTnBuOE-2-PyP⁵⁺）因其6900倍于原型化合物（MnTE-2-PyP⁵⁺）的脂溶性，在5项II期临床试验中显示对中枢神经损伤的改善潜力。

2. 材料与方法

采用CD-1雌鼠建立PTX诱导神经病变模型（10mg/kg隔日腹腔注射），通过冯弗雷纤维（机械痛阈）和热板试验（热痛敏）评估BMX-001的神经保护作用（2mg/kg每日或0.8mg/kg每周2次皮下给药）。CAOV2卵巢癌裸鼠移植瘤实验中，联合PTX（20mg/kg）、抗坏血酸（Asc，1g/kg）等处理，通过LC-MS/MS检测肿瘤/肌肉药物分布。Western blot分析NF-κB、Nrf2、BCL2等蛋白表达。

3. 结果

3.1 神经保护效应

临床等效剂量BMX-001（0.8mg/kg）使PTX组机械痛阈从3.61g恢复至5.46g（p<0.01），脊髓背角微胶质细胞标志物Iba-1减少62%（p<0.001）。机制上，BMX-001通过抑制PTX诱导的TNF-α上调（下降53%）及NF-κB活化，但未影响星形胶质细胞（GFAP）或皮肤神经纤维（PGP9.5）。

3.2 抗癌作用

在CAOV2细胞中，BMX-001（5μM）与PTX（100nM）协同降低细胞活力至对照组的38%（p=0.021），Western blot显示该组合使NF-κB p65、BCL2表达分别下降71%和64%。动物实验中，BMX-001单药使肿瘤体积缩小46%（与PTX相当），肿瘤组织药物浓度达肌肉的8.3倍（p=0.000003）。

4. 讨论

BMX-001的双重功能源于其氧化还原特性：在神经组织通过Keap1-Nrf2通路激活内源性抗氧化防御，而在高氧化应激的CAOV2肿瘤中，BMX-001/H₂O₂催化系统导致BCL2等促存活蛋白氧化失活。值得注意的是，这是首次发现锰卟啉单药对实体瘤（卵巢癌）的显著抑制，可能与该肿瘤特有的H₂O₂代谢异常有关。

5. 结论

BMX-001通过调控氧化应激网络，既缓解PTX的神经毒性（保护背根神经节），又增强其抗癌效果（抑制CAOV2生长）。该研究为开发"化疗保护-抗癌"双功能药物提供了概念验证，尤其适用于BRCA突变型卵巢癌等需长期PTX治疗的疾病。