脂肪特异性HuR基因敲除通过上调Ucp1表达抵抗高脂饮食诱导的小鼠肥胖

本研究针对肥胖防治中RNA结合蛋白HuR的作用机制争议，通过构建脂肪特异性HuR敲除（HuR-/-）小鼠模型，结合高脂饮食（HFD）喂养、冷暴露和β肾上腺素能激动剂处理，首次揭示HuR通过结合Ucp1 mRNA 3'UTR负调控其稳定性，抑制脂肪组织产热作用。该发现为肥胖治疗提供了新的分子靶点，相关成果发表于《Lipids in Health and Disease》。

　　

在全球肥胖流行态势严峻的背景下，脂肪组织的功能调控成为代谢性疾病研究的热点领域。人类抗原R（HuR/ELAVL1）作为重要的RNA结合蛋白，虽已被证实参与脂肪生成调控，但其在肥胖发生中的作用机制仍存争议——既往研究竟得出脂肪特异性HuR敲除既可促进又能抑制肥胖的相反结论。这种科学争议的背后，可能隐藏着调控能量代谢的关键分子开关。

为破解这一谜题，Xiuqin Fan等研究团队在《Lipids in Health and Disease》发表的研究中，聚焦于HuR与脂肪组织产热的核心效应分子——解偶联蛋白1（Ucp1）的调控关系。研究采用脂肪特异性HuR敲除小鼠模型，通过16周高脂饮食（60%脂肪供能）诱导肥胖，结合冷暴露（4℃）和β3肾上腺素能受体激动剂CL316,243处理，系统评估了HuR缺失对脂肪组织形态和功能的影响。关键技术包括：脂肪组织特异性Cre-loxP基因敲除系统构建、RNA测序（RNA-seq）分析、RNA免疫共沉淀（RIP）验证HuR与Ucp1 mRNA相互作用、荧光素酶报告基因检测mRNA稳定性、以及核质分离技术分析HuR亚细胞定位。

【Adipocyte-specific HuR knockout inhibited HFD-induced body weight gain】

研究发现，在正常饮食下HuR^-/-小鼠与对照（HuR^fl/fl）体重无差异，但高脂饮食16周后，HuR^-/-小鼠体重增长显著减缓（p<0.01）。组织学分析显示，敲除组棕色脂肪组织（BAT）呈现更少的多房性脂肪细胞（QA[nuclei]增加，p<0.05），白色脂肪组织（WAT）出现明显棕色化现象，肝脏脂质沉积显著减轻。这些变化与食物摄入量无关，提示能量消耗增加是体重控制的主因。

【HuR knockout promoted browning of the adipose tissue】

RNA-seq分析揭示，HuR缺失导致37个基因上调和101个基因下调，KEGG富集显示产热相关通路显著激活。验证实验证实，Pgc-1α、Ucp1、Dio2等产热基因表达均显著升高（p<0.01），其中iWAT中Ucp1 mRNA增幅尤为显著，首次提示Ucp1可能是HuR的关键靶标。

【HuR regulated thermogenesis under cold exposure or β-agonists treatment】

冷暴露和CL316,243处理实验显示，HuR^-/-小鼠BAT产热能力增强，iWAT棕色化程度进一步加深。Western blot检测发现，HuR缺失使Ucp1蛋白表达量增加2.3倍（p<0.001），且冷刺激可协同增强该效应。

【HuR destabilizes Ucp1 mRNA】

分子机制研究发现，HuR特异性结合Ucp1 mRNA 3'UTR的B片段（含UUUUUUUU motif），而该motif突变（UUUGGUUU）可完全阻断结合。荧光素酶报告基因证实，HuR沉默使Ucp1 3'UTR活性提升2.1倍（p<0.01），mRNA半衰期从3.4小时延长至5.9小时（p<0.05），确证HuR通过降低mRNA稳定性负调控Ucp1表达。

【Alteration of HuR expression and its cellular distribution in DIO mice】

在高脂肥胖小鼠中，虽然HuR总表达量未变，但细胞质HuR蛋白比例显著增加（p<0.05），核内分布相应减少。而冷刺激或β激动剂处理可逆转这种分布变化，提示营养过剩通过促进HuR核质转位增强其对Ucp1的抑制作用。

该研究首次阐明HuR-Ucp1轴在肥胖发生中的调控机制：脂肪组织特异性HuR缺失通过解除对Ucp1 mRNA的抑制作用，促进脂肪产热和白色脂肪棕色化，从而抵抗高脂饮食诱导的肥胖。这一发现不仅解决了关于HuR在肥胖中作用的学术争议，更揭示了RNA结合蛋白通过转录后调控影响能量代谢的新途径。特别值得注意的是，研究发现在不改变HuR表达水平的情况下，其亚细胞定位变化即可显著影响代谢表型，这为开发针对HuR转位过程而非表达量的干预策略提供了理论依据。未来研究可进一步探索：HuR核质转位的精确调控机制；除Ucp1外其他产热相关基因是否受HuR直接调控；以及小分子化合物靶向干预HuR-RNA相互作用的可行性。这些方向的发展或将开辟肥胖治疗的新纪元。