基于抗坏血酸2-葡糖苷复合的利多卡因特性表征、溶解度提升与皮肤渗透性调控研究

本研究针对局部麻醉剂利多卡因(Lid)溶解度低、渗透性不可控的临床难题，创新性地采用冷冻干燥技术构建利多卡因/抗坏血酸2-葡糖苷(AG)固体分散体系。通过DSC、PXRD、NIR等技术证实1:1复合物形成，溶解度提升近70倍达220 mg/mL，NOESY NMR揭示-CH3与-OH基团氢键相互作用，硅膜渗透实验显示渗透系数降低至1/10000。该研究为开发新型局部麻醉制剂提供了理论依据和技术路径。

　　

在现代医疗领域，激光治疗的普及使得局部麻醉剂的需求日益增长。作为临床最常用的酰胺类局麻药，利多卡因(Lidocaine, Lid)不仅具有镇痛作用，还展现出抗惊厥、抗心律失常、抗菌等多重药理活性。然而这个"多面手"却面临着一个根本性挑战——其弱碱性特性(pKa=7.9)导致游离碱形式溶解度仅约4 mg/mL，严重限制了经皮给药效果。传统乳膏剂型存在使用不便、起效慢等问题，开发新型液体剂型成为当务之急。

药物共晶技术和无定形固体分散体(Amorphous Solid Dispersions, ASDs)是改善难溶性药物的两大策略。抗坏血酸2-葡糖苷(Ascorbic acid 2-glucoside, AG)因其稳定的抗氧化特性和皮肤水解特性，成为理想的候选辅料。这个源自维生素C的衍生物，通过酶法在抗坏血酸C-2位羟基特异性引入葡萄糖分子，既保持了药理活性又克服了原形易氧化的缺陷。研究者设想：能否通过AG与Lid的分子"共舞"，既提高溶解度又精准调控皮肤渗透性？

为解答这个问题，研究团队开展了一项系统研究。他们采用冷冻干燥法制备Lid/AG固体分散体，通过差示扫描量热法(DSC)观察到136.9°C的玻璃化转变温度，粉末X射线衍射(PXRD)显示特征峰消失呈现晕圈图案，证实了无定形态的形成。近红外光谱(NIR)揭示Lid的-CH和-NH基团与AG的-OH基团发生相互作用，快速原子轰击质谱检测到m/z=573的复合物特征峰。溶解实验显示冻干样品(FD)溶解度达223 mg/mL，较原料药提升近70倍。核磁共振(NOESY)观察到Lid的-CH₃与AG的-OH基团交叉峰，扩散排序谱(DOSY)显示复合物扩散系数收敛为4.57×10^-10 cm²/s，证实了溶液中复合物的形成。

DSC测量

热分析显示FD样品中Lid(69.5°C)和AG(175.2°C)的熔融峰消失，出现136.9°C的玻璃化转变，表明成功制备无定形复合物。这种热力学行为变化为复合物形成提供了直接证据。

PXRD测量

衍射图谱中Lid(2θ=10.0°,12.4°)和AG(2θ=18.4°,24.4°,32.4°)的特征峰在FD样品中完全消失，呈现典型的非晶态晕圈图案。值得注意的是，当摩尔比偏离1:1时会出现组分结晶峰，证实了特定化学计量比的重要性。

NIR测量

二阶导数谱显示FD样品中Lid苯环-CH(8,333 cm^-1)、-NH(7,194 cm^-1)和AG的-OH(6,825 cm^-1)等基团振动峰发生展宽或位移，表明这些基团参与了分子间相互作用。这种"分子握手"可能是稳定性增强的结构基础。

质谱测量

在水溶液中检测到m/z=573的特征峰，对应[Lid+AG-H]⁺加合物，从质荷比角度证实1:1复合物的形成。有趣的是，物理混合物中也检测到该峰，提示溶液中的自发复合倾向。

溶解度测量

FD样品在蒸馏水中溶解度达223 mg/mL，是原料药的70倍。这种显著的提升源于ΔpK_a=3.8(AG pK_a≈4.19 vs Lid pK_a≈8.0)驱动的质子转移，形成"Lid⁺-AG^-"离子对复合物。

NOESY NMR

二维相关谱观察到Lid的-CH₃(1.96 ppm)与AG的-OH(7.0-10.0 ppm)存在交叉峰，提供了分子间相互作用的直接证据。同时Lid的-CH₂质子磁不等价现象(1.96和3.65 ppm)提示叔胺质子化。

DOSY NMR

扩散系数测定显示Lid(5.01×10^-10 cm²/s)和AG(2.90×10^-10 cm²/s)在复合后收敛为4.57×10^-10 cm²/s，证实了溶液中复合物的均一分散行为。

硅膜渗透实验

尽管溶解度大幅提升，FD的24小时累积渗透量仅4.3 μg/cm²，是原料药的1/160。渗透系数更降至1.9×10^-9 cm/s(原料药为2.0×10^-5 cm/s)，这种"溶解度-渗透性悖论"的破解为局部长效麻醉提供了新思路。

这项发表在《AAPS Open》的研究通过多学科技术联用，首次阐明Lid/AG复合物的形成机制与性能调控规律。其科学价值体现在三个方面：首先，证实ΔpK_a>3的酸碱对可通过冷冻干燥构建稳定复合物；其次，发现分子间氢键网络既可增强溶解又能抑制渗透的"双向调控"效应；最后，建立从固态表征到溶液行为再到膜渗透性的完整研究范式。在应用层面，该技术既可开发速效型局部麻醉喷雾，也可设计长效缓释贴剂，特别是AG的皮肤酶解释放特性可实现"用药部位活化"的精准递送。未来研究需进一步考察人体皮肤渗透性和刺激性，并探索与其他透皮促进剂的协同效应，推动这一"智能复合"技术向临床转化。