综述：细胞外囊泡启发的仿生药物递送纳米颗粒

这篇综述系统阐述了基于细胞外囊泡（EVs）和脂质体（Liposomes）的仿生纳米颗粒（NPs）在靶向药物递送中的创新应用。文章重点探讨了EVs的分离策略、脂质体表面修饰技术，以及两者杂交系统（EV-liposome hybrids）的合成方法，为克服传统纳米药物靶向性不足、稳定性差等瓶颈问题提供了突破性解决方案。

　　

细胞外囊泡（EVs）的生物特性与分离技术

作为细胞间通讯的关键介质，细胞外囊泡（EVs）是由磷脂双分子层包裹的纳米级颗粒，根据其生物发生途径可分为外泌体（30-150 nm）、微囊泡（0.1-2 μm）和凋亡小体（1-5 μm）。这些天然载体携带母源细胞的蛋白质（如CD9、CD63、HSP70）、核酸和脂质成分，赋予其独特的靶向特性——例如肿瘤来源的EVs能特异性归巢至原发灶，而免疫细胞EVs则具有炎症靶向能力。

当前EVs分离技术各具特色：超速离心法（"金标准"）虽纯度较高但耗时；尺寸排阻色谱能快速分离小EVs；而新兴的阴离子交换色谱可在2小时内处理1升培养上清。值得注意的是，微流控芯片技术通过EpCAM等肿瘤标志物适配体，已实现从微量体液中捕获特定EVs亚群，为液体活检提供了新思路。

脂质体的仿生修饰策略

合成脂质体经过半个世纪的发展，已形成成熟的载药平台。为突破被动靶向（EPR效应）的局限，研究者开发了多种主动靶向修饰方案：

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  抗体偶联：西妥昔单抗（Cetuximab）修饰的免疫脂质体可通过EGFR靶向肿瘤

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  多肽标记：RGD序列通过整合素α_vβ₃介导新生血管靶向

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  维生素导向：叶酸受体靶向系统在乳腺癌治疗中展现显著优势

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  适体引导：IL-4Rα适体可精准识别髓系来源的抑制细胞

杂交系统的创新突破

EVs与脂质体的杂交技术融合了生物源性和合成纳米载体的优势。通过冻融法、共挤出或PEG介导的膜融合，可获得兼具天然靶向性和高载药量的杂交囊泡。典型案例如：

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  巨噬细胞EVs与脂质体杂交系统（HEs）使阿霉素的肿瘤蓄积量提升3倍

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  间充质干细胞（MSC）来源外泌体与紫杉醇脂质体融合后，不仅增强药物负载（载药率达91.5%），还能重塑肿瘤免疫微环境，使CD8⁺ T细胞浸润增加11.2%

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  胰腺癌EVs与吉西他滨前药脂质体杂交体，通过巨胞饮途径使药物摄取效率提升40%

临床转化挑战与前景

尽管仿生纳米颗粒展现出卓越的诊疗潜力，仍面临标准化生产、载药效率（如CRISPR-Cas9装载率不足5%）和长期安全性等挑战。最新趋势聚焦于：

1. 1.

   自动化微流控平台实现EVs高通量生产

2. 2.

   双模态杂交系统（如Gd³⁺标记的诊疗一体化脂质体）

3. 3.

   人工智能辅助的个性化纳米药物设计

这种"师法自然"的仿生策略，正推动纳米医学向精准化、智能化方向跨越发展。