综述：DUX4问世25周年：从“垃圾DNA”到面肩肱型肌营养不良症致病基因的蜕变之路

这篇里程碑式综述系统梳理了DUX4基因的发现历程，从最初被视为FSHD（面肩肱型肌营养不良症）4q35位点的"垃圾DNA"，到被确认为调控合子基因组激活（ZGA）的关键转录因子，最终成为FSHD1/2型共同致病机制的核心分子。文章通过三大关键突破——DUX4基因鉴定（1999）、细胞毒性验证（2007）及poly(A)信号（PAS）发现（2010），揭示了DUX4通过异常激活胚胎转录程序导致肌细胞损伤的分子病理机制，为靶向治疗提供了理论依据。

　　

引言

DUX4基因的崛起始于对面肩肱型肌营养不良症(FSHD)致病机制的探索。作为第三大常见遗传性肌营养不良症，FSHD临床表现为进行性面部、肩胛带和上肢肌无力，具有显著的临床异质性。1990年代遗传连锁研究将FSHD基因座定位于4q35，随后发现该区域存在D4Z4串联重复序列的拷贝数变异——健康人群通常携带11-100个D4Z4单元，而FSHD患者仅保留1-10个。

从临床特征到遗传定位

19世纪中叶Landouzy和Dejerine首次描述FSHD的典型肌萎缩模式，20世纪后期Padberg等通过大家系研究确认其常染色体显性遗传特征。1992年突破性发现p13E-11探针可检测4q35特异的EcoRI限制性片段，揭示D4Z4重复单元长度为3.3kb，每个单元包含双同源盒结构。值得注意的是，DUX4基因完整编码序列就隐藏在这些曾被视作"垃圾DNA"的重复元件中。

DUX4基因的发现与争议

1999年Belayew团队首次在D4Z4单元中发现功能性启动子和DUX4开放阅读框，该基因编码含两个同源结构域（HD1/HD2）的转录因子。但当时学界普遍质疑其生物学功能，原因有三：缺乏内含子、未发现典型poly(A)信号、以及难以在体细胞中检测到表达。2007年关键实验证明DUX4蛋白具有剂量依赖性细胞毒性，能诱导肌细胞凋亡并破坏分化进程，为"功能获得性"致病假说提供直接证据。

分子机制解析

2010年van der Maarel团队揭示4qA单倍型的关键作用——其特有的ATTAAA poly(A)信号可稳定DUX4 mRNA。在FSHD中，D4Z4阵列缩短（FSHD1）或SMCHD1等表观调控因子突变（FSHD2）导致染色质松弛，使远端D4Z4单元中的DUX4逃脱表观沉默。异常表达的DUX4作为先锋转录因子，通过以下途径引发病理改变：

1. 1.

   激活胚胎特异性基因（如ZSCAN4、TRIM43）

2. 2.

   解除内源性逆转录病毒（ERV）沉默

3. 3.

   干扰PAX7介导的肌生成程序

4. 4.

   诱导线粒体功能障碍和氧化应激

生理与病理双重角色

2017年三项独立研究揭示DUX4在进化中的保守性源于其对合子基因组激活的调控作用。在人类胚胎4-8细胞期，DUX4短暂高表达激活次要ZGA波，随后被SMCHD1介导的表观沉默永久关闭。FSHD中DUX4的异位表达重新激活这一胚胎程序，导致：

• •

  肌管核内HSATII双链RNA聚集

• •

  DNA损伤应答缺陷

• •

  干扰素信号通路抑制（通过STAT1相互作用）

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  激素受体共抑制（通过LXXLL基序）

治疗策略与未解之谜

当前靶向DUX4的治疗方案包括反义寡核苷酸（ASO）、小分子抑制剂（如p300/CBP抑制剂）和基因编辑。但核心挑战在于DUX4的罕见表达模式（仅0.1%肌核阳性）和种系保护需求。遗留的科学问题包括：

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  4qA携带者外显率不足5%的调控机制

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  睾丸/胸腺等组织基础表达的生理意义

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  DUX4与DUX4c的功能拮抗关系

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  性别差异（雌激素拮抗效应）的分子基础

该综述通过25年的研究历程，完美诠释了"垃圾DNA"如何蜕变为关键致病因子，为表观遗传失调疾病研究提供了经典范式。