多组学整合分析揭示CCM2和ICAM1通过共享遗传变异与结直肠癌风险的因果关联

本研究通过整合甲基化数量性状位点(mQTL)、表达数量性状位点(eQTL)和蛋白质数量性状位点(pQTL)数据，结合31项GWAS荟萃分析(100,204例病例/154,587例对照)，采用基于汇总数据的孟德尔随机化(SMR)和共定位分析，鉴定出CCM2和ICAM1等关键基因通过免疫调节和细胞粘附通路影响结直肠癌(CRC)风险，为CRC发病机制提供了多组学层面的新见解。

　　

在全球癌症谱系中，结直肠癌(CRC)长期占据着令人不安的位置——每年新增190万病例，死亡率高居恶性肿瘤第三位。尽管结肠镜被视为诊断金标准，但其侵入性和高昂成本导致早期筛查率不足40%。更棘手的是，CRC的发生发展涉及染色体不稳定、CpG岛甲基化表型(CIMP)和微卫星不稳定(MSI)等多重机制，传统单组学研究难以全面捕捉这种复杂性。

为破解这一难题，Lianheng Xia团队在《BMC Cancer》发表了开创性研究。研究人员构建了前所未有的多组学分析框架：整合来自1,980人的血液mQTL数据、31,684人的eQTLGen联盟数据，以及35,559名冰岛人的pQTL数据，与10万例CRC患者的GWAS数据进行SMR分析。通过共定位检验(PPH4>0.8)和HEIDI异质性测试(P>0.01)，确保发现结果的可靠性。

基因甲基化分析揭示调控网络

在FDR<0.05严格阈值下，鉴定出2,387个甲基化-CRC关联，涉及837个基因的1,813个CpG位点。这些位点显著富集于细胞周期调控和DNA修复通路，暗示表观遗传沉默可能是CRC早期事件。

转录组层面验证致病基因

707个表达数量性状位点(eQTL)与CRC风险显著相关，其中60%呈现风险等位基因增加表达的特征。值得注意的是，免疫调节基因如ICAM1呈现剂量效应——每单位表达量增加可使CRC风险升高18%。

多组学交汇锁定关键靶点

甲基化与表达数据交汇出158个重叠基因，经蛋白质水平验证后，最终确定CCM2和ICAM1具有跨组学一致性。共定位分析显示：CCM2(PPH4=0.857)和ICAM1(PPH4=0.812)与CRC共享因果变异，而TNFSF14(PPH4=0.052)等基因被排除。

机制解析与临床价值

功能富集分析显示这些基因显著参与干扰素-γ信号(P_adjusted=2.3×10^-4)和NF-κB通路(P_adjusted=0.0021)。特别发现：

1. 1.

   CCM2通过ROCK介导的内皮细胞衰老(SASP)影响肿瘤微环境

2. 2.

   ICAM1经Fusobacterium nucleatum激活的ALPK1/NF-κB轴促进转移

3. 3.

   抗原呈递通路(如MHC I类结合P_adjusted=0.012)的扰动可能打破免疫监视平衡

这项研究首次建立CCM2-血管完整性-CRC的分子联系，并证实ICAM1作为跨组学验证的CRC风险因子。发现的6个蛋白标志物(含CCM2/ICAM1)为无创筛查提供新靶点，其揭示的免疫-血管交叉调控机制，为开发针对肿瘤微环境的联合疗法奠定了理论基础。未来需在多种族队列中验证这些发现，并探索ROCK抑制剂等现有药物在CRC预防中的再利用潜力。