转移性结直肠癌与食管鳞癌免疫治疗新突破：Fruquintinib与Toripalimab的临床价值及MASH治疗新选择

针对转移性结直肠癌(mCRC)后线治疗困境，FRESCO-2研究证实Fruquintinib可延长中位总生存期(OS)至7.4个月（HR=0.66）；JUPITER-02/06试验显示PD-1抑制剂Toripalimab联合化疗使鼻咽癌(NPC)和食管鳞癌(OSCC)患者无进展生存期(PFS)显著提升13.2个月（HR=0.52）。CHMP推荐Resmetirom用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)伴肝纤维化治疗，为三大难治性疾病提供新方案。

　　

研究背景

在全球范围内，转移性结直肠癌(mCRC)每年导致93.5万例死亡，而食管癌占男性癌症死亡的3.6%。这些恶性肿瘤晚期治疗选择有限，尤其对于多线治疗失败的mCRC患者，中位生存期仅4.8个月。与此同时，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)已成为欧洲肝移植增长最快的适应症，F2-F3期纤维化患者的肝相关死亡率风险增加17倍。这些未满足的临床需求催生了三项突破性研究。

关键技术方法

1. 1.

   FRESCO-2试验：纳入多线治疗失败的mCRC患者，比较Fruquintinib与安慰剂的III期随机对照研究，主要终点为OS和PFS。

2. 2.

   JUPITER系列试验：采用双盲安慰剂对照设计，评估Toripalimab联合化疗在NPC(JUPITER-02)和OSCC(JUPITER-06)中的疗效，队列分别含289例和514例初治患者。

3. 3.

   MAESTRO-NASH研究：针对966例MASH伴F2-F3纤维化患者，通过肝活检评估Resmetirom对纤维化改善的影响。

研究结果

1. Fruquintinib在mCRC中的现实世界价值

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  生存获益：FRESCO-2数据显示，Fruquintinib组中位OS达7.4个月（vs 安慰剂4.8个月，HR=0.66，p<0.001），PFS延长至3.7个月（vs 1.8个月，HR=0.32）。

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  生活质量：Post-hoc分析证实该药不影响健康相关生活质量，且质量调整生存时间优于安慰剂。

2. Toripalimab双癌种突破

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  NPC治疗：JUPITER-02中Toripalimab组PFS延长13.2个月（HR=0.52，p<0.001），OS显著改善（HR=0.63，p=0.008）。

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  OSCC应用：JUPITER-06显示联合组中位OS达17.7个月，安全性与现有PD-1抑制剂一致。

3. Resmetirom改写MASH治疗格局

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  纤维化改善：MAESTRO-NASH达到主要终点，100mg组91%患者实现肝硬度稳定或改善，F2-F3期患者肝相关死亡风险降低。

结论与意义

Fruquintinib成为首个经III期试验验证的mCRC后线靶向单药，Toripalimab双适应症获批填补了NPC/OSCC免疫治疗空白。Resmetirom则是首个针对MASH纤维化的口服药物，可阻断疾病向肝硬化进展。三项研究分别发表于《Lancet》《JAMA》和《NEJM》，通过创新疗法显著提升难治性肿瘤和肝病患者的生存获益，具有重大临床转化价值。