基于自纳米乳化递送系统（SNEDDS）的异槲皮苷口服制剂开发：一种增强吸收的潜在非甾体特应性皮炎疗法

本研究针对异槲皮苷（IQC）水溶性差、口服生物利用度低的问题，开发了负载IQC的自纳米乳化给药系统（SNEDDS）。通过优化配方（含16.47%油相、55.95%表面活性剂和28.23%助表面活性剂），IQC-NE#9使Caco-2/HT-29/MTX-E12细胞单层渗透性提高17倍，大鼠口服生物利用度提升15.1倍。在DNCB诱导的特应性皮炎小鼠模型中，该制剂显著降低白细胞、关键细胞因子（IL-4/5/6）和IgE水平，为AD治疗提供了新型非甾体口服方案。

　　

特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）作为一种慢性炎症性皮肤疾病，全球发病率持续攀升，尤其在工业化国家。当前治疗方案如皮质类固醇和免疫抑制剂存在皮肤萎缩、全身免疫抑制等副作用，而生物制剂价格昂贵。天然化合物异槲皮苷（Isoquercitrin, IQC）虽具有抗炎、抗氧化和免疫调节特性，但其水溶性差（0.12 mg/mL）、肠道渗透性低等缺陷严重限制了临床应用。如何突破这些生物药剂学瓶颈，开发高效口服制剂成为关键科学问题。

为破解这一难题，韩国木浦国立大学Jin Woo Park团队在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》发表研究，通过自纳米乳化给药系统（Self-Nanoemulsifying Drug Delivery System, SNEDDS）技术，成功开发出IQC-NE#9制剂。研究人员采用体外人工肠膜渗透实验（PAMPA）、Caco-2/HT-29 MTX-E12细胞共培养模型和大鼠药代动力学研究验证制剂性能，并利用2,4-二硝基氯苯（DNCB）诱导的AD小鼠模型评估疗效。

3.1 IQC溶解度

通过测定IQC在Capryol 90（31.9 mg/mL）、Labrasol（178 mg/mL）等溶剂中的溶解度，筛选出最佳油相和表面活性剂组合。其中Capryol 90使IQC溶解度提升265倍，而Transcutol HP更达6,671倍，为SNEDDS配方奠定基础。

3.2 IQC-NEs制备与表征

优化配方IQC-NE#9含16.47%油相、55.95%表面活性剂和28.23%助表面活性剂，形成114±1.74 nm的纳米乳滴（PDI=0.17）。透射电镜证实其均匀纳米结构，Zeta电位-5.18 mV表明体系稳定。

3.3 Caco-2细胞单层渗透性

在Caco-2/HT-29 MTX-E12共培养模型中，IQC-NE#9的表观渗透系数（P_app）较游离IQC提高7.01倍，证实其显著增强肠道吸收的能力。

3.4 细胞摄取机制

共聚焦显微镜显示，Coumarin-6标记的IQC-NE#9在Caco-2细胞内的摄取量较游离IQC提升26.8倍，定量分析表明3小时累积摄取增加97.7%。

3.8 大鼠口服吸收

药代动力学研究显示，IQC-NE#9的C_max达135 ng/mL（较游离IQC提高13.9倍），生物利用度提升15.1倍。非房室模型分析揭示其T_max为0.46小时，符合上消化道快速吸收特征。

3.9 体内抗AD活性

在DNCB诱导的AD模型中，IQC-NE#9（20 mg/kg）使白细胞、嗜酸性粒细胞分别减少2.34倍和82.2倍，显著优于地塞米松（DEX）。皮肤组织IL-4、IL-13等Th2细胞因子降低1.29-1.51倍，脾脏中TNF-α mRNA表达抑制2.12倍。H&E染色显示其有效缓解表皮增厚，甲苯胺蓝染色证实肥大细胞浸润减少至基线水平。

这项研究创新性地通过SNEDDS技术解决了IQC口服递送难题，其15.1倍的生物利用度提升和显著的Th1/Th2双通路调节作用，为AD治疗提供了兼具高效性与安全性的植物来源候选药物。尤其值得注意的是，10 mg/kg剂量即展现与20 mg/kg相当的疗效，提示临床转化时可优化给药方案。该制剂在保持天然产物安全优势的同时，突破了传统类固醇药物的局限性，为慢性炎症性皮肤病的系统治疗开辟了新途径。