药物重定位策略：单硝酸异山梨酯增强肿瘤富集以提升肝细胞癌声动力治疗效果

本研究针对肝细胞癌(HCC)声动力治疗(SDT)中存在的声敏剂肿瘤富集不足和活性氧(ROS)产率低两大临床转化瓶颈，创新性地将抗心绞痛药物单硝酸异山梨酯(ISMN)与新型A-D-A'-D-A型有机纳米声敏剂(BTz)联用。通过ISMN介导的肿瘤血管瞬时扩张使纳米声敏剂富集量提升1.8倍，结合窄带隙纳米声敏剂在超声激发下的高效ROS生成，在小鼠HCC模型中实现78%的肿瘤生长抑制，较单独SDT疗效提升近2倍。该研究为不可切除HCC提供了兼具实时近红外荧光成像引导的精准治疗新范式。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球癌症死亡的第四大原因，每年导致超过80万患者死亡。尽管早期患者通过手术切除可获得较好预后，但超过60%的患者确诊时已处于晚期，现有治疗方案如酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂的客观缓解率不足30%。声动力治疗(SDT)因其非侵入性和深层组织穿透能力成为颇具前景的替代方案，但传统声敏剂存在肿瘤富集不足和ROS产率低两大技术瓶颈。

针对这一临床难题，Yu Peng等研究团队在《Journal of Nanobiotechnology》发表创新研究，巧妙结合临床常用血管扩张剂和新型纳米声敏剂，构建了"血管调节-声敏增效"的双轨治疗策略。研究采用多学科交叉方法，通过化学合成构建具有A-D-A'-D-A结构的近红外声敏分子BTz，利用纳米沉淀法制备水溶性纳米颗粒；建立皮下Hep1-6肝癌小鼠模型，通过活体荧光成像定量ISMN对纳米声敏剂肿瘤富集的增强效应；采用DPBF法和DCFH-DA染色分别检测体外和体内ROS生成；结合CD31免疫荧光和TUNEL染色评估血管扩张和细胞凋亡效应。

在"纳米声敏剂的合成与表征"部分，研究通过Vilsmeier-Haack反应和Knoevenagel缩合构建了具有扩展π共轭体系的BTz分子，纳米颗粒呈现60-70nm的均一球形结构。值得注意的是，相较于THF溶液，纳米颗粒水溶液的吸收和荧光峰分别红移60nm和55nm至780nm和995nm，为后续近红外成像奠定基础。"声动力特性研究"显示，在0.3W/cm²超声条件下，BTz纳米颗粒的DPBF降解率达20%，显著高于中间产物(7-11%)，且ROS产量与声敏剂浓度呈正相关。

关键的"细胞水平声动力治疗"实验表明，100μg/mL纳米声敏剂联合超声(0.6W/cm²，10分钟)可使Hepa1-6细胞活力降至20%，DCFH-DA染色显示ROS水平显著升高，Calcein-AM/PI双染证实广泛的细胞凋亡。"体内肿瘤富集增强"部分揭示，口服5mg/kg ISMN使纳米声敏剂肿瘤富集提高1.8倍，CD31染色显示肿瘤血管直径扩张超过10倍。在"肝癌治疗效果评估"中，ISMN联合治疗组肿瘤抑制率达78%，H&E染色显示广泛凝固性坏死，TUNEL阳性细胞数显著增加，而主要器官未见明显毒性。

该研究的创新价值体现在三个方面：临床转化方面，ISMN作为已批准药物可立即应用于临床，其口服给药方式与现有治疗方案高度兼容；机制创新方面，首次将血管调节策略与SDT结合，通过短暂增加肿瘤血管通透性克服了声敏剂递送障碍；技术整合方面，近红外荧光特性实现了治疗全程可视化监控。讨论部分特别指出，这种"老药新用"策略不仅适用于HCC，还可拓展至其他血供丰富的腹腔肿瘤如胰腺癌，为深部肿瘤的精准治疗提供了新思路。

研究结论强调，这种整合药理血管调节、纳米技术和超声精准控制的协同策略，有效解决了SDT临床转化的关键瓶颈。通过ISMN实现1.8倍的肿瘤声敏剂富集提升，结合窄带隙有机声敏剂的高效ROS生成，在保证安全性的前提下显著提升治疗效果。该平台技术的重要意义在于，既保留了SDT非侵入性的固有优势，又通过药物重定位策略大幅降低了临床转化门槛，为晚期HCC患者提供了新的治疗选择。