靶向FAP+ CAFs中LINC01711/FGFR1/LDHA轴通过打破乳酸屏障增强肺腺癌免疫治疗响应

本研究针对肺腺癌(LUAD)免疫检查点抑制剂(ICIs)响应率低的临床难题，发现FAP+癌症相关成纤维细胞(CAFs)通过LINC01711 lncRNA激活FGFR1介导的LDHA Y10位点磷酸化，促进乳酸脱氢酶四聚体形成和乳酸分泌，形成化学屏障阻碍CD8+ T细胞浸润。团队创新性开发sEV递送的siRNA系统(SC01711)，在临床前模型中显著提升抗PD-1疗效，为克服免疫治疗耐药提供新策略。

　　

免疫治疗为晚期肺腺癌带来曙光，但临床实践中约70%患者面临响应率低或继发耐药的困境。肿瘤微环境(TME)中"冷肿瘤"特征——特别是CD8⁺ T细胞浸润不足，成为制约疗效的关键瓶颈。近年研究发现，癌症相关成纤维细胞(CAFs)在塑造免疫抑制性微环境中扮演重要角色，其中表达成纤维细胞活化蛋白(FAP)的CAFs亚群在晚期肺腺癌中尤为突出。然而，针对FAP的临床尝试屡屡受挫，其深层机制与干预策略亟待破解。

南京医科大学团队在《Cell Death and Disease》发表的研究，首次揭示了FAP⁺ CAFs通过长链非编码RNA LINC01711驱动乳酸代谢重编程，形成物理性化学屏障排斥CD8⁺ T细胞的空间排斥现象。研究采用56例患者组织微阵列(TMA)分析、单细胞转录组、代谢组学、分子互作验证及新型siRNA递送系统等关键技术，发现FAP⁺ CAFs特异性高表达LINC01711，通过结合FGFR1激酶促进乳酸脱氢酶A(LDHA)第10位酪氨酸(Y10)磷酸化，增强活性四聚体形成，进而通过单羧酸转运蛋白4(MCT4)外排乳酸，在肿瘤-免疫界面建立pH梯度屏障。

【关键技术】

研究整合临床样本(56例LUAD组织微阵列)与小鼠模型(皮下/原位移植瘤)，运用RNA-pulldown联合质谱鉴定LINC01711互作蛋白，通过双分子荧光互补(BiFC)和体外激酶实验验证FGFR1-LDHA互作，开发基于肝细胞自组装小细胞外囊泡(sEV)的SC01711 siRNA递送系统，结合代谢流分析(U¹³C标记葡萄糖示踪)和免疫细胞功能检测等多维技术。

【主要发现】

1. 1.

   FAP⁺ CAFs与CD8⁺ T细胞的空间排斥现象

   • 临床数据分析显示FAP高表达与CD8⁺ T细胞浸润负相关(TCGA/TIMER数据库)

   • 免疫荧光证实FAP⁺ CAFs与CD8⁺ T细胞存在"边界隔离"(56例TMA队列)

   • 共培养实验显示FAP⁺ CAFs使CD8⁺ T细胞毒性标志物CD69和颗粒酶B(GZMB)下降60%

2. 2.

   乳酸代谢屏障的分子机制

   • 代谢组学发现FAP⁺ CAFs糖酵解通量增加3.2倍(ECAR检测)

   • MCT4抑制剂VB124处理使肿瘤乳酸水平降低58%，CD8⁺ T细胞浸润增加4倍

   • RNA-seq筛选出关键调控因子LINC01711，其敲除使乳酸产量下降72%

3. 3.

   LINC01711-FGFR1-LDHA分子轴

   • 分子对接显示LINC01711直接结合LDHA(结合能-9.8 kcal/mol)

   • BiFC实验证实LINC01711促进FGFR1与LDHA空间接近

   • Y10F突变体转染消除LINC01711对LDHA四聚化的促进作用

4. 4.

   sEV递送系统的治疗价值

   • SC01711处理使原位移植瘤体积缩小65%(IVIS检测)

   • 联合抗PD-1治疗使小鼠生存期延长2.3倍

   • 肿瘤乳酸浓度降低与CD8⁺ T细胞GZMB表达呈显著负相关(r=-0.83)

这项研究首次阐明FAP⁺ CAFs中LINC01711/FGFR1/LDHA分子轴的空间调控机制，突破传统FAP靶向治疗的局限性。创新性sEV递送系统实现lncRNA的体内高效沉默，为逆转"冷肿瘤"提供可转化方案。该发现不仅解释临床FAP抑制剂失败的原因，更提出"代谢检查点"联合免疫治疗的新范式，相关策略已申请专利保护。未来可进一步探索LINC01711在CAFs异质性中的精准调控网络，以及乳酸对T细胞干性维持的双向调节作用。