STAT1-YAP1正反馈环路驱动KRAS突变结直肠癌脂质合成与化疗耐药机制研究

本研究揭示了STAT1与YAP1在KRAS突变结直肠癌(CRC)中形成的正反馈环路：STAT1通过S727磷酸化上调SREBP1/2促进脂质合成，同时激活甲羟戊酸通路维持YAP1核定位，而YAP1-TEAD4复合物进一步强化SREBP表达。该发现不仅阐明了KRAS突变肿瘤代谢重编程新机制，更为联合靶向YAP1-TEAD与甲羟戊酸通路克服EGFR抑制剂耐药提供了理论依据，发表于《Communications Biology》。

　　

在肿瘤研究领域，KRAS突变堪称"最难攻克的靶点"之一，尤其在结直肠癌、肺癌和胰腺癌中，KRAS突变率高达30%。这些突变将KRAS蛋白锁定在持续激活状态，如同踩下永不松开的油门，驱动肿瘤疯狂生长。但更棘手的是，KRAS突变肿瘤常对靶向治疗产生耐药性，这背后隐藏的分子机制一直迷雾重重。传统认知中，STAT1是免疫防御的"卫士"，能通过干扰素(IFN)信号通路对抗病毒感染。然而近年发现，STAT1在肿瘤中竟有"双面人格"——既能抑制肿瘤，又能促进生存，这种矛盾行为背后的机制令人费解。与此同时，转录共激活因子YAP1作为Hippo通路的关键调控靶点，在KRAS突变肿瘤中异常活跃，但YAP1如何与代谢重编程相偶联仍是未解之谜。

这项发表于《Communications Biology》的研究，由Shuo Wang等科学家团队揭开了STAT1与YAP1在KRAS突变结直肠癌中形成的致命同盟。研究人员采用KRAS G13D突变型结直肠癌细胞系HCT116/DLD1及其野生型同源株HK2-8/DKO-1，通过CRISPR基因编辑、染色质免疫沉淀(ChIP)、亚细胞分馏等技术，结合RNA测序和裸鼠移植瘤模型，系统解析了STAT1-YAP1轴的作用机制。

STAT1促进KRAS突变肿瘤细胞存活

基因敲除实验显示，STAT1特异性支持KRAS突变型而非野生型细胞的克隆形成能力。RNA测序发现STAT1显著上调1922个基因，其中脂质合成通路基因富集程度最高，包括固醇调节元件结合蛋白(SREBP1/2)及其下游靶基因。

STAT1通过S727磷酸化激活SREBP转录

ChIP实验证实STAT1直接结合SREBF1/2基因启动子区。磷酸化位点突变体研究表明，STAT1的S727（而非Y701）磷酸化对其转录激活功能至关重要。在KRAS突变细胞中，STAT1-S727P通过甲羟戊酸通路维持自我激活，形成正反馈循环。

STAT1-YAP1互作驱动脂质合成

机制研究发现，STAT1通过上调甲羟戊酸通路促进YAP1核转位，而YAP1-TEAD4复合物又结合SREBF基因增强子区，进一步放大SREBP表达。这种交叉调控构成"代谢-表观遗传"双重feedforward环路，使KRAS突变细胞获得持续脂质合成能力。

治疗策略突破

移植瘤实验表明，联合应用TEAD抑制剂VT104与他汀类药物可显著抑制肿瘤生长。更重要的是，该通路解释了KRAS突变肿瘤对EGFR抑制剂（如阿法替尼）的固有耐药性——STAT1-YAP1轴通过维持脂质代谢流帮助肿瘤细胞逃逸靶向治疗。

这项研究首次揭示STAT1与YAP1在KRAS突变肿瘤中的协同作用：STAT1从传统免疫角色"叛变"为代谢重编程的推手，通过与YAP1形成正反馈环路，将甲羟戊酸通路、脂质合成与转录调控网络紧密耦合。这不仅为KRAS突变肿瘤的代谢依赖性提供了新解释，更开创了联合靶向YAP1-TEAD与代谢通路的新型治疗策略。特别值得注意的是，该研究突破了对STAT1功能的传统认知，揭示其在肿瘤微环境中的"代谢指挥官"角色，为克服靶向治疗耐药性提供了理论依据。未来研究可进一步探索该通路与肿瘤免疫逃逸的关联，以及在不同KRAS突变亚型中的特异性调控模式。