妊娠重大综合征(GOS)早期分子特征揭示：多组学解析胎盘病理共性机制与动态演变

本研究针对妊娠重大综合征(GOS)早期预测难题，通过前瞻性上海出生队列(SBC)的203例GOS患者和181例对照血清样本，采用蛋白质组、代谢组和基因组多组学整合分析，首次系统揭示了GOS谱系疾病在症状出现前的共同分子特征。研究发现免疫系统和血小板功能相关蛋白模块在妊娠14周前即出现异常，为开发广谱筛查策略和早期干预提供了关键靶点。论文发表于《Communications Medicine》，为改善母婴预后开辟了新途径。

　　

妊娠并发症一直是威胁母婴健康的全球性问题，其中被统称为"妊娠重大综合征(Great Obstetrical Syndromes, GOS)"的疾病谱——包括子痫前期(PE)、妊娠期高血压(GH)、自发性早产(sPT)、未足月胎膜早破(PPROM)、小于胎龄儿(SGA)和胎儿生长受限(FGR)等，占据了孕产妇和围产儿死亡原因的绝大部分。尽管这些疾病临床表现各异，但越来越多的证据表明它们可能共享相似的胎盘病理基础——即螺旋动脉重塑障碍导致的胎盘灌注不足。然而，在症状出现之前，这些疾病是否存在共同的分子特征？能否通过早期检测实现广谱预测？这些问题长期以来困扰着临床和科研工作者。

针对这一科学难题，由上海交通大学医学院附属新华医院Jun Zhang团队领衔的研究，在《Communications Medicine》发表了突破性成果。研究人员创新性地采用多组学整合策略，对上海出生队列(SBC)中203例后来发展为GOS的孕妇和181例健康对照的早期妊娠血清样本进行了系统分析。这项研究不仅揭示了GOS疾病谱在临床症状出现前的共同分子背景，更重要的是确定了关键的干预时间窗，为开发新型预测和预防策略提供了理论依据。

研究采用了三项关键技术方法：1)基于前瞻性队列的巢式病例对照设计，样本来自上海六家医院2013-2016年招募的初产妇；2)高通量质谱技术进行非靶向蛋白质组(鉴定1930种蛋白)和代谢组(471种代谢物)分析；3)加权基因共表达网络分析(WGCNA)和DIABLO算法构建多组学互作网络。全基因组关联分析(GWAS)则用于探索分子特征的遗传基础。

分子模块揭示GOS共同病理基础

通过WGCNA分析，研究者发现一个被命名为"GOS核心模块"的蛋白共表达网络(图2a中turquoise模块)，与所有六种GOS条件均显著相关。该模块富含先天免疫系统和血小板脱颗粒相关通路(图2e)，包含81个枢纽蛋白(hub proteins)，如纤维连接蛋白(FN1)、金属内肽酶(MME)和血管性血友病因子(VWF)等。值得注意的是，这些分子变化在妊娠14周前就已显现(图5a)，且不受孕妇年龄或体重指数(BMI)影响，提示其作为GOS早期预警标志物的潜力。

多组学网络凸显免疫-血小板轴核心地位

研究进一步构建了蛋白质-代谢物互作网络(图3)。虽然不同GOS条件有其特异性分子特征，但先天免疫和血小板活化通路始终占据核心位置。例如，补体级联反应和中性粒细胞脱颗粒通路在所有六种GOS中均显著富集(图3c)。代谢组分析则显示，高血压相关GOS(GH/PE)以甘油磷脂代谢异常为主，而早产相关GOS(PPROM/sPT)则主要表现为脂肪酸代谢紊乱(图3d)。

基因组证据支持分子网络可靠性

尽管受样本量限制未达到全基因组显著性，GWAS仍发现ADAM12、LAPTM5等基因的变异与GOS核心模块相关(图4a)。这些基因多参与胎盘发育和免疫调节。通过蛋白质互作网络分析(图4b)，67个枢纽蛋白与GWAS信号基因形成功能网络，其中转化生长因子β受体3(TGFBR3)和溶酶体相关膜蛋白(LAMP1)处于网络关键节点，进一步验证了免疫-胎盘轴在GOS发病中的核心作用。

动态变化指明干预关键窗口

时序分析显示，GOS核心模块的蛋白表达水平随孕周增加而升高，且病例组从妊娠13周末开始显著高于对照组(图5a)。特别值得注意的是，CCL16、SAA2-SAA4等5种蛋白在妊娠14周前后均显示异常(图5b)，而ADGRE5和TIMP1则分别成为14周前和16周后最具鉴别力的标志物(图5c-d)。这些发现强烈提示，针对GOS的预防措施应在妊娠14周前启动，才能有效阻断病理进程。

这项研究的重要意义在于：首次从系统生物学角度证实了GOS疾病谱在临床症状出现前存在共同的分子背景，为"胎盘起源学说"提供了直接证据；确定了免疫系统和血小板功能异常是GOS早期的核心病理特征；发现了可在妊娠14周前检测的分子标志物组合，为开发广谱筛查工具奠定了基础；明确了预防干预的最佳时间窗，对临床实践具有重要指导价值。

研究团队在讨论中指出，这些发现可能解释为何低剂量阿司匹林(LDA)和低分子肝素(LMWH)等针对血小板和免疫通路的药物在GOS预防中显示出广谱效果。未来研究需验证这些分子标志物在独立人群中的预测效能，并探索针对关键通路(如TGF-β信号)的新型干预策略。随着精准医学的发展，这项成果有望推动妊娠并发症防治从"单一疾病导向"向"多病联防联控"的模式转变，最终实现母婴健康结局的全面提升。