铁催化供体-受体重氮化合物的级联双吲哚化反应构建含季碳的双(吲哚基)甲烷

本文聚焦抗抑郁药沃替西汀（vortioxetine）氢溴酸盐生产过程中发现的未知工艺杂质（0.08%-2.69%），通过UV、LC-MS/MS、FT-IR、多维NMR及单晶X射线衍射（SCXRD）将其鉴定为1-(4-溴-2-((2,4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪氢溴酸盐（impurity-I）。研究揭示了其形成机制并提出添加酚类化合物的控制策略，ADMET预测及HepG2细胞MTT实验（IC50=13.64 μM）证实其肝毒性，为药物质量控制提供重要依据。

　　

Highlight

在沃替西汀氢溴酸盐的中试生产过程中，检测到一个含量波动于0.08%-2.69%的未知工艺杂质（impurity-I）。根据国际人用药品注册技术协调会（ICH）指南，超过0.1%的杂质需进行鉴定。

检测方法

采用Agilent 1260液相系统，以含0.1%乙酸的乙腈-水为流动相，在254 nm波长下分析。杂质-I保留时间为8.52分钟（沃替西汀为6.55分钟）。

结构解析

通过以下技术完成鉴定：

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  质谱（LC-MS/MS）：显示[M+H]⁺峰m/z 395.0

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  核磁共振（NMR）：¹H-¹H COSY与HMBC谱解析哌嗪环连接位点

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  单晶衍射（SCXRD）：最终确认溴原子取代位置

形成机制

推测该杂质源于中间体-5的溴化副反应，添加对甲酚（p-cresol）可将其含量控制在0.1%以下。

毒性评估

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  计算机预测（ADMET）：显示潜在肝毒性风险

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  细胞实验：HepG2细胞MTT试验测得IC₅₀为13.64 μM，显著高于沃替西汀本身

Conclusion

本研究为抗抑郁药生产工艺优化及杂质控制提供了分子水平的解决方案。