Baxdrostat治疗未控制及耐药性高血压的III期临床试验设计：靶向醛固酮合成酶抑制的创新疗法

研究人员针对全球约13亿高血压患者中20%存在未控制高血压(uHTN)和15%耐药性高血压(rHTN)的临床难题，开展了靶向醛固酮合成酶抑制剂(ASI) baxdrostat的III期临床试验项目（BaxHTN/BaxAsia/Bax24）。这项多中心随机双盲对照研究证实，选择性抑制CYP11B2可剂量依赖性降低坐位诊室收缩压(SBP)，为醛固酮失调相关高血压提供了突破性治疗方案，有望改善心血管和肾脏不良结局。

　　

高血压作为全球公共卫生优先事项，影响着13亿成年人并导致20%的死亡。尽管现有治疗方案包括ACE抑制剂(ACEi)、ARB和钙通道阻滞剂(CCB)等，但约80%患者仍面临未控制高血压(uHTN)，15%发展为耐药性高血压(rHTN)。这些患者不仅血压控制困难，更存在醛固酮失调导致的独立于血压的器官损伤风险。传统矿物质皮质激素受体拮抗剂(MRA)虽有效但存在性激素相关副作用，促使研究者开发直接靶向醛固酮合成酶(CYP11B2)的创新疗法。

为解决这一临床困境，国际研究团队在《Hypertension Research》发表了Baxdrostat III期临床试验方案。这项跨国研究包含三项关键试验：BaxHTN(NCT06034743)、BaxAsia(NCT06344104)和Bax24(NCT06168409)，采用随机双盲安慰剂对照设计，评估1-2 mg Baxdrostat对uHTN/rHTN患者的疗效。研究创新性地结合坐位诊室血压(AOBPM)和24小时动态血压监测(ABPM)双重终点，并设置52周长期观察期，特别关注亚洲人群的高盐饮食敏感性。

关键技术方法包括：1)采用Microlife WatchBP Office 2G设备标准化血压测量；2)通过直接观察服药确保治疗依从性；3)设立8周随机撤药期评估持续疗效；4)使用慢性肾病流行病学协作组(CKD-EPI)公式计算eGFR；5)由独立委员会盲法判读主要不良心血管事件(MACE)。

研究设计与人群：

试验纳入≥18岁、坐位SBP 140-170 mmHg且接受≥2种降压治疗的患者。BaxHTN和BaxAsia采用四阶段设计：12周双盲期评估1/2 mg剂量效应，12周开放期统一使用2 mg，8周2:1随机撤药期，以及20周开放延伸期。Bax24则专注rHTN患者，评估2 mg对24小时平均SBP的影响。所有试验均设置严格排除标准，包括血钾≥5.0 mmol/L和eGFR<45 mL/min/1.73 m²等。

主要研究结果：

• 疗效终点：BaxHTN/BaxAsia以12周坐位SBP变化为主要终点，Bax24以24小时平均SBP变化为主要终点。预设统计功效达80-98%，可检测6 mmHg差异（SD=15 mmHg）。

• 安全性监测：特别关注血钾>5.0 mmol/L、血钠<135 mmol/L等电解质紊乱，通过中央实验室系统评估。

• 亚洲亚组：BaxAsia针对亚洲人群高醛固酮血症风险，采用更严格的舒张压排除标准（DBP≥105 mmHg）。

讨论与意义：

这项研究首次系统评估ASI在广谱高血压人群中的应用价值。与既往II期HALO试验相比，改进的设计能更准确评估baxdrostat的真实疗效，特别是通过直接观察服药解决依从性问题。研究发现：

1）靶向醛固酮合成通路可规避传统MRA的性激素副作用；

2）24小时血压监测数据将验证器官保护作用的生物学基础；

3）亚洲人群数据有助于理解高盐饮食与醛固酮失调的交互作用。

该研究的临床转化价值在于：为uHTN患者提供早期干预机会，防止进展为rHTN；通过精准抑制醛固酮过量产生，可能减少独立于降压的器官损伤。未来需进一步探索baxdrostat在明确醛固酮失调亚群中的疗效，以及其对硬终点（如心衰住院率）的影响。这项III期项目为高血压的精准治疗开辟了新途径。