Nrf2信号通路通过调控氧化应激和自噬缓解香烟烟雾诱导的COPD相关肌少症

慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者常伴随骨骼肌功能障碍，但具体机制尚不明确。Pin Guan等研究人员通过建立香烟烟雾（CS）诱导的小鼠COPD模型，利用Nrf2激动剂萝卜硫素（SFN）和抑制剂ML385，系统探究了Nrf2/Keap1通路在COPD相关肌少症中的作用。研究发现，激活Nrf2可显著改善肺功能和肌肉力量，降低炎症因子（IL-1β、IL-6、IL-18）和氧化应激标志物（MDA），上调抗氧化酶（HO-1、GST、T-SOD），并抑制自噬相关蛋白（ATG7、LC3）表达。该研究为COPD合并肌少症的治疗提供了新的靶点，发表于《European Journal of Medical Research》。

　　

研究背景

慢性阻塞性肺病（COPD）是一种以持续性气流受限为特征的疾病，主要由吸烟等有害颗粒暴露引起。除了肺部病变，COPD患者常出现骨骼肌功能障碍，表现为肌肉质量和力量下降，即肌少症（sarcopenia）。这种并发症严重影响患者的生活质量和预后，但目前对其机制的认识仍不充分。

研究表明，氧化应激和自噬异常可能是连接COPD和肌少症的关键环节。香烟烟雾（CS）中的有害成分会诱发活性氧（ROS）大量产生，破坏细胞内氧化还原平衡。核因子E2相关因子2（Nrf2）作为调控抗氧化防御系统的核心转录因子，在应对氧化损伤中发挥重要作用。然而，Nrf2信号通路在COPD相关肌少症中的具体机制尚未阐明。

研究方法

研究人员建立了12周CS暴露的C57BL/6小鼠COPD模型，通过腹腔注射Nrf2激动剂萝卜硫素（SFN）和抑制剂ML385进行干预。采用肺功能检测评估FEV_0.1/FVC等指标；通过肌肉张力测试和H&E染色分析骨骼肌功能和组织学改变；利用流式细胞术检测肺组织中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞数量；采用qRT-PCR和Western blotting检测炎症因子、Keap1/Nrf2轴、自噬相关蛋白（ATG7、LC3）的表达；通过生化试剂盒测定氧化应激标志物（MDA）和抗氧化酶（HO-1、GST、T-SOD）水平。

研究结果

1. 1.

   肺功能与肌肉功能变化

   COPD模型组小鼠FEV_0.1/FVC显著降低，同时股四头肌质量和握力明显下降。SFN治疗可逆转这些变化，而ML385则进一步加重肺功能和肌肉损伤。

2. 2.

   炎症反应调控

   COPD模型组肺组织中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞数量显著增加，促炎因子IL-1β、IL-6和IL-18表达上调。SFN干预提高了抗炎因子IL-4、IL-10和TGF-β的水平，ML385则表现出相反效应。

3. 3.

   Keap1/Nrf2轴与氧化应激

   COPD模型组Keap1表达显著增加，而Nrf2变化不明显。SFN显著上调Nrf2并下调Keap1，同时降低MDA水平，提高HO-1、GST和T-SOD活性。ML385处理则加剧了氧化应激损伤。

4. 4.

   自噬调控

   COPD模型组自噬相关蛋白ATG7和LC3表达增加。SFN抑制了自噬过度激活，而ML385进一步促进了自噬。

讨论与意义

该研究首次系统阐明了Nrf2信号通路在COPD相关肌少症中的保护作用。通过调控Keap1/Nrf2轴，Nrf2激活可同时改善肺部炎症和骨骼肌功能障碍，其机制涉及抗氧化防御系统的增强和自噬过程的正常化。尽管SFN在分子水平表现出显著效果，但对肌肉质量和功能的改善有限，提示可能需要联合其他治疗策略。

这项研究为COPD合并肌少症的治疗提供了新的靶点，发表在《European Journal of Medical Research》上。未来研究可进一步探索Nrf2与其他通路（如mTOR、FoxO）的交互作用，以及长期干预的效果评估。这些发现不仅对理解COPD系统性并发症的机制有重要价值，也为开发针对氧化应激和自噬的联合治疗方案奠定了基础。