单细胞时空解析揭示泛癌间质促纤维化生态型与肿瘤免疫的广泛关联

本研究通过整合36种癌症类型的448万单细胞数据构建TabulaTIME图谱，系统解析了肿瘤微环境(TME)的时空异质性。研究发现CTHRC1+癌症相关成纤维细胞(CAFs)和SLPI+巨噬细胞形成的促纤维化生态型能阻碍免疫浸润，并通过TGFβ/IL-1β信号协同重塑细胞外基质(ECM)。该研究为靶向促纤维化生态型的癌症治疗提供了新策略。

　　

肿瘤微环境(TME)如同一个复杂的"生态系统"，其中非恶性细胞与癌细胞相互作用，共同塑造着肿瘤的生长与转移。尽管单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间转录组(ST)技术的发展为解析TME提供了强大工具，但一个关键科学问题仍未解决：是否存在跨癌种保守的细胞表型？这些细胞如何通过空间互作形成特定的功能生态型？这些问题对理解肿瘤发生机制和开发广谱抗癌策略至关重要。

为回答这些问题，Ya Han等研究者在《Nature Cancer》发表了突破性研究。他们整合了来自36种癌症类型、746名患者的4,483,367个单细胞数据，构建了迄今最全面的泛癌TME图谱TabulaTIME。研究采用MetaCell整合分析策略，通过典型相关分析(CCA)消除批次效应，结合平均轮廓宽度(ASW)和Clustree确定最佳聚类分辨率。利用非负矩阵分解(NMF)识别细胞亚型的meta-programs(MPs)，并通过NicheNet预测细胞间通讯。临床样本验证采用多重免疫组化(mIHC)分析7例NSCLC、HNSC和CESC患者组织。

研究首先构建了包含56种细胞亚型的泛癌图谱。通过细胞毒性评分和耗竭评分分析，发现GZMK⁺效应记忆CD8⁺T细胞(CD8Tem_GZMK)在癌前组织中显著富集。更引人注目的是，研究者鉴定出12种髓系细胞亚型，其中促纤维化的SLPI⁺巨噬细胞(Macro_SLPI)表现出独特的ECM重塑能力，与不良预后显著相关。

对7种成纤维细胞亚型的分析显示，CTHRC1⁺ECM重塑型成纤维细胞(eFibro_CTHRC1)在肿瘤边界富集。空间分析揭示这些细胞位于恶性与正常区域的交界处，形成物理屏障阻碍CD8⁺T细胞浸润。通过配体-受体互作分析，发现eFibro_CTHRC1可能通过LGALS9-CD44/CD45相互作用抑制T细胞功能。

研究最关键的发现是eFibro_CTHRC1与Macro_SLPI的空间共定位。这种促纤维化生态型在多种癌症中保守存在，且与TGFβ1和IL-1β信号激活相关。通过分析8,734例TCGA样本，研究者将肿瘤生态系统分为5类，其中富含促纤维化生态型的患者表现出显著更差的生存预后。

这项研究的意义在于：首次在泛癌尺度系统描绘了TME的时空异质性；鉴定出保守的促纤维化生态型及其免疫抑制机制；开发的TabulaTIME资源可作为单细胞注释的黄金标准。该研究为开发靶向CAFs-巨噬细胞互作的联合疗法提供了理论依据，特别是针对TGFβ/IL-1β信号通路的干预可能成为突破肿瘤免疫抑制的新策略。