结核病驱动的自然选择塑造猫鼬MHC基因20年进化轨迹

本研究通过长达20年的野外监测和免疫遗传学分析，揭示了结核分枝杆菌(Mycobacterium suricattae)对野生猫鼬(Suricata suricatta)主要组织相容性复合体(MHC)基因的动态选择作用。研究人员发现MHC-DRB*13等位基因频率变化与结核病(TB)流行呈显著相关性，证实病原体介导的平衡选择(PMBS)通过稀有等位基因优势机制维持种群免疫多样性，为野生动物宿主-病原体协同进化研究提供了重要案例。

　　

在非洲卡拉哈里沙漠的广袤沙丘上，一群群直立张望的猫鼬正面临着看不见的生存威胁——由结核分枝杆菌(Mycobacterium suricattae)引起的致命传染病。这种病原体在高度社会化的猫鼬群体中迅速传播，导致淋巴结肿大、体质恶化直至死亡。然而令人困惑的是，尽管结核病(TB)致死率极高，猫鼬种群却维持着惊人的遗传多样性，特别是在主要组织相容性复合体(MHC)基因区域。这一现象引发了科学家对宿主-病原体"军备竞赛"进化机制的深入思考。

为解开这个进化谜题，由Nadine Müller-Klein领衔的国际研究团队在《Nature Ecology & Evolution》发表了一项跨越20年的里程碑式研究。通过对1500多只野生猫鼬的长期监测，结合MHC基因分型和结核病流行病学数据，研究人员首次在自然种群中捕捉到病原体驱动免疫基因动态选择的完整证据链。这项研究不仅揭示了结核病如何塑造猫鼬的免疫基因组，还为理解野生动物应对慢性传染病的进化策略提供了新视角。

研究团队运用了三个关键技术方法：首先采用高通量测序技术对MHC-DRB exon2区域进行基因分型，鉴定出37个功能性等位基因；其次通过亲子三重分析(POTs)推断MHC单倍型；最后整合18个微卫星位点的中性遗传标记数据，建立包含气候、社会行为等协变量的广义线性混合模型，分析MHC变异与结核病易感性、生存率和终生繁殖成功率的关系。

MHC class II DRB多态性与中性遗传进化

研究鉴定出12个功能不同的MHC超型(supertypes)，发现MHC等位基因频率分布比微卫星标记更均匀(Simpson指数差异0.08，P<0.001)。时间分化分析显示MHC位点的Fst值年际变化(1.9×10^-3)显著高于中性标记(1.1×10^-3)，表明结核病对MHC施加了更强的选择压力。

MHC与结核病易感性的关联

携带Susu-DRB13等位基因的猫鼬表现出显著的"易感性-优势"转换：2005-2013年间该等位基因携带者更易出现结核病症状(OR=1.45)，但此后转为保护效应(OR=0.67)。单倍型F(含DRB13)的分析验证了这一动态变化模式。值得注意的是，携带DRB*07的个体在整个研究期间都表现出更高的TB易感性。

MHC等位基因的生存优势

结核阳性猫鼬中，DRB13携带者的中位生存时间延长90%，从出现症状到死亡的时间延迟1.8个月(P<0.01)。这种生存优势转化为繁殖优势，携带该等位基因个体的终生繁殖成功率(LRS)显著提高(β=0.99，P<0.05)，而常见等位基因DRB01携带者的LRS呈逐年下降趋势。

区分PMBS作用机制

通过对比模型发现MHC多样性效应主要由DRB13驱动(纳入该等位基因后多样性效应消失)。时间滞后分析显示TB流行率高的年份后，DRB13频率显著增加(R²=0.51，P=0.035)，符合稀有等位基因优势预测。但研究者指出，在缺乏跨种群比较的情况下，波动选择也可能是潜在机制。

这项研究为病原体介导的平衡选择理论提供了迄今最完整的自然种群证据。通过揭示Susu-DRB*13等位基因的动态选择轨迹，证实了宿主免疫基因与病原体间的"红皇后"进化竞赛。研究发现的社会行为(优势个体更高感染风险)和气候因素(高温增加TB风险)的调节作用，凸显了传染病进化研究的多维复杂性。

特别值得注意的是，研究记录了野生种群中罕见的等位基因"命运逆转"现象——从易感因子变为保护因子，这种转变可能反映了病原体对常见宿主基因型的适应滞后。这一发现对理解慢性传染病(如人类结核病)的宿主遗传适应具有重要启示，也为野生动物保护中的疾病管理策略提供了理论基础。随着气候变化加剧，此类长期生态遗传学研究将成为预测物种适应潜力的关键工具。