综述：通过新生儿筛查发现的母体代谢性疾病回顾

这篇综述系统回顾了通过新生儿筛查(NBS)发现的14种母体代谢性疾病，重点阐述了串联质谱(MS/MS)技术在扩展新生儿筛查中的应用价值，以及母体原发性肉碱缺乏症(CTD)、继发性肉碱缺乏症、高生化分析物和维生素缺乏等四类疾病的筛查标志物、诊断流程和治疗方案。文章强调了新生儿筛查作为公共卫生项目在识别母体隐性代谢疾病方面的重要作用，为计划开展扩展新生儿筛查的国家和代谢科医生提供了重要参考。

　　

引言

新生儿筛查(NBS)作为最成功的公共卫生项目之一，通过串联质谱(MS/MS)技术的应用，已能检测包括有机酸血症、脂肪酸氧化障碍和尿素循环缺陷在内的多种先天性代谢异常(IEM)。这项技术还意外成为发现母体代谢疾病的"探针"——当新生儿筛查结果异常而婴儿确认健康时，往往提示母亲存在未被诊断的代谢缺陷。加利福尼亚州自2005年开展扩展新生儿筛查以来，仅作者所在医疗中心五年内就确诊了11例母体代谢疾病病例。

母体原发性肉碱缺乏症

肉碱转运体缺陷(CTD)由SLC22A5基因突变导致，表现为细胞肉碱转运障碍和肾脏重吸收缺陷。新生儿筛查通过游离肉碱(C0)低值可发现该病，但更常见的是提示母体肉碱缺乏。确诊需进行新生儿尿液肉碱和血浆肉碱检测，当排除婴儿患病可能时，美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)建议排查母体肉碱缺乏。

虽然多数母体CTD患者无症状，但也有头痛、间歇性疲劳或心肌病的报道。治疗建议包括左旋肉碱补充和年度心脏监测。值得注意的是，新生儿肉碱储备有限，完全依赖母乳喂养的婴儿可能仍需补充肉碱，以避免生长迟滞、肌张力低下等风险。

继发性肉碱缺乏症

母体戊二酸尿症1型

由GCDH基因缺陷引起的戊二酸尿症1型(GA-1)通常表现为新生儿C5-DC升高，但母体病例多通过新生儿C0低值被发现。部分成年患者报告有学习困难史，补充左旋肉碱可改善疲劳症状。管理建议包括终身肉碱补充、疾病期间蛋白质限制，以及定期肾功能评估和神经影像学检查。

母体中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

ACADM基因突变导致的中链脂肪酸β氧化障碍，母体病例首例于2011年报告。确诊母亲需启动肉碱补充治疗，并接受禁食预防措施教育。部分患者有无力耐受、头痛等非特异性症状。

母体钴胺素C缺乏症

目前仅报道1例由MMACHC基因突变引起的母体病例。患者接受羟钴胺注射治疗后尿甲基丙二酸水平下降，但停药后迅速反弹，凸显终身治疗的必要性。

高生化分析物

C5-OH相关疾病

3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症(3-MCC)是新生儿筛查中最常见的有机酸血症，母体病例最早见于1998年的阿米什和门诺派人群。以色列筛查项目甚至发现母体病例数超过患儿。多数患者无症状，但部分有儿童期肌张力低下、疲劳或脂肪肝表现。

全羧化酶合成酶缺乏症(HCS)影响生物素与羧化酶结合，已发现3例母体病例。一例孕前确诊的患者持续存在C5-OH升高，其新生儿筛查异常结果在28日龄时自发正常化。

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

ACADVL基因突变导致的病例报道较少，一例无症状母亲通过新生儿临界升高的C14:1被发现，基因检测确认其为杂合突变携带者。

苯丙氨酸相关疾病

母体苯丙酮尿症(PKU)的致畸效应已广为人知，首例通过新生儿筛查发现的病例可追溯至1964年。值得注意的是，还发现过一例6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTPS)缺乏症的母体病例。

维生素缺乏症

母体维生素B₁₂缺乏

维生素B₁₂缺乏在孕妇中发生率高达10-50%，可通过新生儿C3升高被发现。鉴别诊断需排除甲基丙二酸血症和钴胺素代谢障碍。建议母婴同步补充维生素B₁₂以纠正代谢异常。

核黄素代谢异常

包括营养性缺乏和转运体缺陷两种情况。多例表现为多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MADD)样改变的新生儿，在核黄素补充后代谢谱迅速正常化。基因分析发现部分母亲存在SLC52A1等核黄素转运相关基因突变，这些患者妊娠期多有剧吐史。

讨论与展望

新生儿筛查项目意外成为发现母体代谢疾病的"探雷器"，但相关长期随访数据仍显不足。未来随着扩展性携带者筛查(ECS)的普及，母体疾病的诊断可能前移至孕前阶段。值得注意的是，全基因组测序作为新生儿筛查手段的探索正在开展，但需警惕单纯依赖基因检测可能漏诊生化异常导致的母体病例。当前面临的挑战包括保险覆盖障碍、无症状患者的治疗依从性问题，以及基因检测结果解读的复杂性。建立多中心登记系统、制定治疗共识指南，将成为改善这类患者管理的关键。