综述：癌症中的S-谷胱甘肽化：从基础机制到临床应用

这篇综述系统阐述了S-谷胱甘肽化（S-glutathionylation）在癌症中的双重调控作用，揭示了其通过氧化还原平衡、信号转导（如Keap1-NRF2/NF-κB通路）和代谢重编程影响肿瘤进展的分子机制，并探讨了靶向GSH/GSTP/Grx调控网络在放化疗增敏、免疫治疗（如PD-1/PD-L1）和联合治疗中的临床转化潜力。

　　

1. 引言

谷胱甘肽（GSH）作为细胞内最丰富的硫醇抗氧化剂，其半胱氨酸残基可通过形成二硫键（-SSG）介导可逆的S-谷胱甘肽化修饰。这种翻译后修饰在氧化应激条件下调控蛋白质功能，影响细胞增殖、凋亡和炎症反应。研究表明，肿瘤细胞内异常的S-谷胱甘肽化水平与癌症发生发展密切相关，例如通过GSTP介导的Keap1-NRF2通路激活可促进肿瘤细胞适应高ROS微环境。

2. 谷胱甘肽与S-谷胱甘肽化

GSH由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过γ-谷氨酰循环合成，其氧化还原状态（GSH/GSSG比例）决定细胞氧化应激水平。S-谷胱甘肽化包括酶促反应（GSTP/Grx催化）和自发反应（ROS/RNS攻击），其中Grx1通过CXXC活性位点介导去谷胱甘肽化。在肿瘤中，高GSH水平通过清除ROS导致化疗耐药，而GSTO2-V1亚型通过减弱AKT1^Cys谷胱甘肽化促进非小细胞肺癌进展。

3. 检测技术

点击化学标记的谷胱甘肽（如叠氮-GSH）结合质谱可实现SSG位点精确定位，而血红蛋白β-93^Cys的谷胱甘肽化水平可作为胃癌诊断标志物。

4. S-谷胱甘肽化在癌症中的双重作用

乳腺癌：Hsp90^Cys谷胱甘肽化通过促进CHIP依赖的泛素化抑制肿瘤，但组蛋白H3谷胱甘肽化却加速细胞周期进程。

非小细胞肺癌：GSTO2剪接变体通过调控AKT1^Cys修饰影响预后，而NF-κB亚基谷胱甘肽化则抑制其DNA结合活性。

结直肠癌：HLTF缺失导致糖酵解酶（PGK1^Cys379/380）谷胱甘肽化，促进淋巴转移。

急性髓系白血病：SDHA谷胱甘肽化缺陷导致ETC II功能障碍和LSC凋亡。

5. 癌症治疗应用

放疗：锰卟啉复合物通过增强IKK谷胱甘肽化增敏放疗。

化疗：PEITC诱导Mcl-1谷胱甘肽化可增强胆管癌对顺铂敏感性。

靶向治疗：GST抑制剂逆转EGFR-TKI耐药，而Venetoclax通过抑制ABCC1谷胱甘肽化治疗AML。

免疫治疗：纳米载体MCPP通过耗竭GSH协同PD-1抑制剂诱导肿瘤焦亡。

6. 挑战与展望

当前研究需解决肿瘤微环境异质性对谷胱甘肽化调控的影响，并开发特异性靶向递送系统。组蛋白谷胱甘肽化与其他表观修饰（如磷酸化）的交互作用仍是未来探索方向。