生酮饮食通过调控线粒体动力学平衡改善代谢相关脂肪性肝病(MASLD)的机制研究

为解决代谢相关脂肪性肝病(MASLD)的治疗难题，重庆医科大学团队开展生酮饮食(KD)干预研究，发现2周KD喂养可通过降低Fission 1蛋白(Fis1)和Dynamin-related protein 1(Drp1)表达，改善线粒体动力学失衡，提升ATP生成和脂肪酸β-氧化能力，从而缓解肝脏脂质沉积。该研究为MASLD的饮食干预提供了新的线粒体机制靶点。

　　

代谢相关脂肪性肝病(MASLD)正成为全球公共卫生挑战，预计影响约38%的世界人口。虽然FDA于2024年批准了首个治疗药物resmetirom，但其存在腹泻、恶心和肝毒性等副作用，使得饮食干预仍是安全经济的首选方案。生酮饮食(KD)作为高脂低碳的代谢干预手段，在癫痫和代谢性疾病中展现出独特优势，但其改善MASLD的具体机制，特别是与线粒体功能的关系尚不明确。

重庆医科大学附属第一医院Yuehua You、Li Ma团队在《Nutrition and Diabetes》发表研究，采用HFD诱导的MASLD小鼠模型和PA处理的HepG2细胞，通过葡萄糖/胰岛素耐量测试、透射电镜观察线粒体形态、Western blot检测动力学蛋白(Fis1/Drp1/Mfn1/Mfn2)、qPCR分析脂肪酸β-氧化基因(Cpt1a/Ppara等)及ATP含量测定等关键技术，系统探究了KD对线粒体功能的调控机制。

【KD改善MASLD代谢表型】

研究发现2周KD喂养使MASLD小鼠体重显著降低，肝脏TG/TC含量下降，同时血浆ALT/AST水平改善。值得注意的是，KD组血浆β-羟基丁酸(β-OHB)水平升高至1.5 mmol/L，提示酮体代谢激活。

【KD恢复线粒体动力学平衡】

透射电镜显示HFD导致肝细胞线粒体过度分裂，而KD干预后线粒体形态恢复正常。机制上，KD显著下调促分裂蛋白Fis1和Drp1的表达，但对融合蛋白Mfn1/Mfn2无显著影响，表明KD选择性抑制病理性线粒体分裂。

【β-OHB逆转PA诱导的线粒体分裂】

体外实验证实，2 mM β-OHB处理可逆转PA导致的HepG2细胞线粒体碎片化，通过降低Fis1和恢复Mfn1/Mfn2表达维持动力学平衡。JC-1染色显示β-OHB还能改善PA引起的线粒体膜电位(Δψ_m)下降。

【KD增强线粒体功能】

KD喂养使MASLD小鼠肝脏ATP水平提升42%，关键β-氧化基因Cpt1a和Ppara表达上调。类似地，β-OHB处理使PA暴露细胞的ATP产量恢复近80%，但仅部分逆转β-氧化基因表达，提示存在其他调控途径。

【β-OHB通过线粒体途径减轻脂质沉积】

BODIPY/Nile Red染色显示β-OHB使PA诱导的HepG2细胞脂滴减少50%。当使用线粒体融合抑制剂MFI8时，β-OHB的改善作用被抵消，证实其效应依赖线粒体功能完整性。

该研究首次阐明短期KD通过β-OHB-Fis1/Drp1轴调控线粒体动力学，进而改善MASLD的新机制。临床转化方面，研究支持将2周作为KD干预的优化时间窗，此时β-OHB水平达峰值而副作用最小。未来需深入探究不同脂肪酸组成KD的效应差异，并开展临床队列验证。这些发现为开发基于线粒体靶点的MASLD饮食疗法提供了重要理论依据。