抗糖尿病药物靶点与精神疾病的遗传关联研究：GANC和ABCC8在双相障碍和精神分裂症中的新机制

本研究针对精神疾病药物靶点有限的临床困境，创新性地探索了抗糖尿病药物靶点与精神疾病的因果关联。通过整合脑组织eQTL/pQTL数据和七种精神疾病GWAS数据，采用孟德尔随机化(MR)和共定位分析，首次发现GANC表达升高可降低双相障碍(BD)风险(OR 0.532-0.877)，而ABCC8表达增加会提高精神分裂症(SCZ)风险(OR 1.054-1.119)。研究揭示了钾离子通道、胰岛素分泌和葡萄糖代谢等关键通路，为米格列醇在BD患者中的使用警示和磺脲类药物在SCZ治疗中的潜在应用提供了遗传学依据。该成果发表于《Schizophrenia》，为精神疾病的药物重定位提供了新思路。

　　

精神疾病如精神分裂症(SCZ)和双相障碍(BD)给全球公共卫生带来沉重负担，现有药物多靶向多巴胺D₂受体等有限靶点，疗效不尽如人意。与此同时，糖尿病与精神疾病的高度共病现象引发学界关注——糖尿病患者SCZ、BD等发病率显著升高，而精神疾病患者糖尿病风险也增加2-3倍。这种双向关联暗示着葡萄糖代谢异常可能是连接两类疾病的重要桥梁。在此背景下，研究者提出了一个突破性设想：已获批的抗糖尿病药物靶点是否可能成为精神疾病治疗的新选择？

为验证这一假设，研究团队开展了一项系统性的遗传学研究。首先从WHOCC的ATC分类系统中筛选出60种抗糖尿病药物，通过DrugBank和ChEMBL数据库鉴定出32个靶基因。研究采用脑组织表达数量性状位点(eQTL)和蛋白数量性状位点(pQTL)数据作为工具变量，对七种精神疾病(ADHD、ASD、AN、OCD、BD、SCZ、MDD)的GWAS数据进行两样本孟德尔随机化(MR)分析。关键技术包括：利用GTEx v8的脑组织eQTL(114-209样本)和ROSMAP的脑pQTL数据(376样本)，选择F统计量>10的强工具变量；采用共定位分析验证MR结果；通过PsychENCODE单细胞测序数据(47例SCZ和53例对照)进行细胞类型特异性表达注释；结合发育轨迹分析和表型组关联研究(PheWAS)探索机制。

研究结果揭示了一系列重要发现：

1. 1.

   GANC与双相障碍的负向关联：在基底节壳核、伏隔核、皮层等9个脑区，GANC表达每升高一个单位可使BD风险降低23.6%-46.8%(OR 0.532-0.877，P=4.04×10^-5-1.45×10^-7)。共定位分析显示这些关联具有共享遗传基础(PP.H4>80%)。发育轨迹显示GANC在纹状体(STR)的表达在产前期急剧下降，产后趋于稳定，提示其可能影响神经发育过程。

1. 1.

   ABCC8与精神分裂症的正向关联：在皮层、小脑半球等区域，ABCC8表达每增加一个单位可使SCZ风险升高5.4%-11.9%(OR 1.054-1.119，P=1.46×10^-3-4.42×10^-5)。单细胞分析发现其在VIP和LAMP5抑制性神经元中特异性高表达。发育轨迹显示ABCC8在皮层表达在妊娠中期(19-22PCW)达峰，提示其对神经发育的关键窗口期影响。

2. 2.

   机制通路分析：富集分析表明GANC通过半乳糖/蔗糖代谢通路影响BD风险，而ABCC8通过K_ATP通道(KCNJ11/ABCC8复合物)调控胰岛素分泌和葡萄糖代谢。PheWAS发现ABCC8与BMI、2型糖尿病(T2D)和免疫细胞亚型显著相关，揭示了代谢-免疫-神经的交互网络。

讨论部分强调了三大转化价值：首先，发现GANC是BD的潜在保护基因，提示临床需谨慎使用其拮抗剂米格列醇；其次，证实ABCC8是SCZ的风险基因，支持磺脲类/格列奈类药物通过抑制K_ATP通道发挥治疗潜力的假说；最后，建立的"抗糖尿病药物-脑基因表达-精神疾病"研究范式为药物重定位提供了新思路。研究也存在局限性，如样本限于欧洲人群、未能完全区分药物靶向效应与糖尿病本身影响等。未来需开展临床试验验证磺脲类药物对SCZ的辅助治疗效果，并探索增强GANC活性的新型BD治疗策略。