儿童先天性免疫缺陷的非感染性预警标志：一项揭示自身免疫与免疫失调关联的临床研究

本研究针对先天性免疫缺陷(IEI)患儿中非感染性症状的诊断难题，通过100例疑似患儿的横断面分析，发现22%确诊IEI病例以肝脾肿大、淋巴细胞增殖和自身免疫性血细胞减少为主要表现。研究采用流式细胞术(CD3/CD4/CD8/CD19/CD56)、靶向蛋白分析(DOCK8/LRBA/WAS)和基因测序技术，证实非感染性标志物与IEI的强相关性(r=0.44-0.67)，为无典型感染表现的IEI早期诊断提供了重要依据。成果发表于《Egyptian Pediatric Association Gazette》，对儿科免疫学临床实践具有革新意义。

　　

在免疫学领域，先天性免疫缺陷(Inborn Errors of Immunity, IEI)长期以来被视作"反复感染"的代名词。然而临床中，越来越多的患儿以湿疹、不明原因肝脾肿大或自身免疫性血细胞减少为首发症状，导致误诊率高达78%（Alzyoud R等，2024）。这种认知滞后使得平均诊断延迟达5.2年（Schiavo E等，2022），尤其在中低收入国家，患儿往往辗转于血液科、风湿科和消化科之间，错过最佳干预窗口。Eman Mohamed Fahmy团队在《Egyptian Pediatric Association Gazette》发表的这项研究，首次系统性揭示了非感染性症状与IEI的分子关联，为临床医生提供了全新的诊断视角。

研究团队采用多学科交叉方法，在埃及索哈杰大学医院收集了100例0-18岁疑似IEI患儿队列，通过临床评估结合流式细胞术（检测T/B/NK细胞亚群及DOCK8/LRBA/WAS蛋白表达）、免疫球蛋白定量（IgA/IgM/IgG/IgE）和基因测序（ADA2/LRBA）技术，构建了非感染性症状与IEI的预测模型。

主要发现

1. 1.

   人群特征：确诊的22例IEI患儿中男性占72.7%，平均年龄8.82岁，符合X连锁遗传特征。ALPS（18.2%）、DOCK8缺陷（13.6%）和CVID（13.6%）是最常见亚型。

2. 2.

   临床标志：肝脾肿大与IEI相关性最强（r=0.67），见于全部ALPS病例；湿疹（r=0.48）和淋巴细胞减少（CD19均值0.13%）是DOCK8缺陷的典型表现；而生长迟缓（r=0.61）在LRBA缺陷患儿中尤为突出。

3. 3.

   实验室特征：IgE水平异常升高（均值345.12 IU/mL）和补体正常（C3 134.86 mg/dL）的组合模式，可有效区分IEI与其他自身免疫病。

讨论与启示

该研究颠覆了传统认知，证明13.6%的IEI患儿完全缺乏感染史（如2例LRBA缺陷仅表现为慢性腹泻）。流式细胞术检测到的CD56⁺NK细胞缺陷（均值0.10%）和双阴性T细胞（DNT细胞）升高，为ALPS诊断提供了廉价替代方案（相比基因检测成本降低92%）。值得注意的是，18.2%患儿直接抗人球蛋白试验阳性，提示IEI相关自身免疫性溶血易被误诊为特发性疾病。

这些发现促使国际免疫学会联盟（IUIS）在2024分类指南中新增"非感染性预警标志"章节（Poli MC等，2025）。对于临床实践，当患儿同时出现肝脾肿大+自身免疫性血细胞减少+IgE升高时，应优先考虑IEI而非单纯自身免疫病。该研究建立的简易评分系统（含6项临床指标）在资源有限地区尤其有价值，可使IEI确诊时间从平均4.1年缩短至6个月（Koneru SH等，2024）。未来研究需扩大样本验证DOCK8缺陷与湿疹的剂量效应关系，并探索靶向治疗（如西罗莫司对ALPS患儿淋巴细胞增殖的抑制作用）的应用前景。