听觉皮层胆囊收缩素(CCK)阳性GABA能神经元通过诱导抑制性长时程增强(i-LTP)调控声音-电击关联记忆的新机制

本研究揭示了听觉皮层(AC)中胆囊收缩素(CCK)阳性GABA能神经元通过新型抑制性长时程增强(i-LTP)机制调控神经网络兴奋-抑制平衡的重要发现。研究人员采用光遗传学技术特异性激活GABACCK神经元，发现高频激光刺激(HFLS)可诱导突触后抑制电流(IPSC)的持久增强，该效应依赖于新型CCK受体GPR173而非经典CCK-1R/2R。通过双色光遗传学操控证明GABACCK神经元能异突触增强PV中间神经元对锥体神经元的抑制作用。行为实验证实激活GABACCK神经元可显著削弱声音-电击关联记忆，为癫痫、阿尔茨海默病等神经疾病的治疗提供了新靶点。

　　

在大脑神经网络的精密调控中，兴奋与抑制的平衡如同交响乐团的弦乐与管乐声部，需要精确协调才能演奏出和谐的认知功能。近年来，科学家们逐渐认识到抑制性中间神经元在调控神经网络活动中的关键作用，其中胆囊收缩素(Cholecystokinin, CCK)作为中枢神经系统最丰富的神经肽之一，其功能机制仍存在诸多未解之谜。特别是在听觉皮层这类感觉信息处理的关键区域，CCK阳性GABA能神经元如何通过突触可塑性调控学习记忆，成为神经科学领域亟待解决的重要科学问题。

传统研究主要聚焦于谷氨酸能兴奋性突触的长时程增强(LTP)，而对抑制性突触可塑性的认识相对有限。更值得注意的是，虽然已知CCK可通过经典CCK-1R和CCK-2R受体发挥作用，但近期研究发现新型CCK受体GPR173可能参与调控独特的抑制性突触可塑性。这些知识空白使得探究CCK阳性中间神经元在神经网络动态平衡和行为调控中的精确机制显得尤为重要。

针对这些问题，香港城市大学Jufang He教授团队在《Scientific Reports》发表了创新性研究成果。研究采用多学科交叉方法，通过光遗传学技术特异性操控不同亚型中间神经元，结合全细胞膜片钳记录、免疫组化和转基因动物行为分析，系统阐明了GABA^CCK神经元通过诱导抑制性LTP(i-LTP)调控皮层神经网络的新机制。

关键技术方法包括：1) 使用Cre-FlpO双转基因小鼠模型实现CCK与PV神经元的特异性标记和操控；2) 通过双色光遗传学刺激(473nm和635nm)分别激活Chronos标记的GABA^CCK神经元和ChrimsonR标记的PV神经元；3) 全细胞记录技术检测抑制性突触后电流(IPSC)变化；4) 声音-电击条件恐惧范式评估记忆行为变化。

HFLS of GABA neuron induced i-LTP on pyramidal neuron in the AC

研究发现高频激光刺激(HFLS)能特异性诱导GABA能神经元到锥体神经元的抑制性LTP，使IPSC幅度显著增加至143.02±5.99%。自发IPSC分析显示此效应主要源于突触后机制，表现为振幅增强而非频率变化。

CCK-GABA neurons are crucial for HFLS-induced i-LTP

通过CCK-Cre、PV-Cre和SST-Cre小鼠的比较实验，证实仅GABA^CCK神经元激活可诱导i-LTP(175.70±17.10%)，而PV和SST神经元激活无此效应。免疫荧光证实病毒特异性表达于目标神经元群体。

Exogenous CCK facilitates the formation of i-LTP in the AC

实验证明外源性CCK-8s可"拯救"PV和SST神经元诱导i-LTP的能力，表明CCK释放是i-LTP形成的关键因素。这种协同作用提示CCK可能通过旁分泌方式调控局部神经网络。

Potentiation of inhibition effects of PV-interneuron on pyramidal neuron requires high-frequency activation of GABA^CCK neuron

双色光遗传学实验揭示HFLS激活GABA^CCK神经元可异突触增强PV神经元对锥体细胞的抑制(134.51±8.10% vs 135.32±8.23%)，形成跨突触的协同调控网络。

HLFS of GABA^CCK neurons attenuate the sound-shock associative memory

行为学实验证实激活GABA^CCK神经元使条件恐惧记忆的冻结反应从87.21±6.62%降至50.94±5.75%，而PV神经元激活无此效应，表明CCK能神经环路特异性调控恐惧记忆巩固。

这项研究首次系统阐明了GABA^CCK神经元通过新型i-LTP机制调控皮层神经网络功能的多层次机制。在细胞层面，发现CCK通过GPR173受体而非经典CCK受体介导突触后增强效应；在环路层面，揭示GABA^CCK神经元可通过异突触可塑性协调PV神经元活动；在行为层面，证实该通路特异性调控恐惧记忆巩固。这些发现不仅为神经网络兴奋-抑制平衡调控提供了新见解，更为癫痫、阿尔茨海默病等神经精神疾病的干预提供了潜在新靶点。特别值得注意的是，研究揭示的CCK-GPR173信号通路可能代表了一类新型的神经调质系统，为开发选择性调控抑制性突触可塑性的药物指明了新方向。