靶向ADAM17调控树突状细胞代谢重编程抑制过敏性哮喘Th2型免疫反应的新机制

本研究针对过敏性哮喘中Th2型免疫反应过度激活这一临床难题，通过构建树突状细胞特异性ADAM17敲除小鼠（ΔDC）和开发新型非锌结合域小分子抑制剂2155-17，首次揭示ADAM17通过调控DC线粒体OXPHOS代谢影响抗原提呈功能，进而抑制HDM诱导的嗜酸性气道炎症。该研究为靶向上游调控节点的哮喘治疗策略提供理论依据，相关成果发表于《Scientific Reports》。

　　

在全球范围内，过敏性哮喘影响着超过3亿患者，其中40-70%表现为以嗜酸性粒细胞浸润和Th2型细胞因子升高为特征的"type2-high"表型。尽管现有疗法如吸入性糖皮质激素（ICS）和单克隆抗体能缓解症状，但针对上游免疫调控节点的靶向治疗仍属空白。更令人担忧的是，临床数据显示过度依赖ICS治疗可能加剧严重哮喘发作，而靶向IL-4/IL-13的生物制剂疗效有限。这种治疗困境的核心在于，我们尚未完全解析树突状细胞（DC）介导的Th2型免疫应答的分子开关。

《Scientific Reports》最新发表的研究中，Anil Kumar Jaiswal团队将目光聚焦于ADAM17（一种能切割80多种底物的金属蛋白酶）。既往研究发现ADAM17与慢性肺病相关，但其在DC介导的哮喘免疫应答中的精确作用仍是未解之谜。研究人员采用双管齐下的策略：一方面构建DC特异性ADAM17敲除小鼠（ΔDC），另一方面开发出通过外位点结合（exosite-binding）发挥作用的创新型小分子抑制剂2155-17。

关键技术方法包括：①利用Zbtb46-Cre系统构建DC特异性ADAM17敲除小鼠；②海马线粒体压力测试（Seahorse assay）分析DC代谢状态；③OT-II转基因小鼠抗原特异性T细胞增殖实验；④HDM诱导的哮喘小鼠模型评估气道高反应性（AHR）和炎症指标；⑤非竞争性ADAM17抑制剂2155-17的合成与活性验证。

【cDC特异性ADAM17缺失预防HDM诱导的哮喘恶化】

通过Zbtb46-Cre系统成功构建的ΔDC小鼠显示：在HDM攻击后，支气管肺泡灌洗液（BAL）中CD11b⁺SiglecF⁺嗜酸性粒细胞数量下降63%，血清HDM特异性IgE降低2.1倍。更重要的是，ΔDC小鼠气道阻力（R_L）显著改善，肺组织病理显示杯状细胞化生减少78%。这些数据首次证明DC内ADAM17是哮喘发展的关键调控因子。

【ADAM17通过代谢重编程调控DC免疫功能】

海马分析仪揭示ΔDC来源的骨髓源性DC（BMDC）基础耗氧率（OCR）下降41%，备用呼吸容量（SRC）减少2.3倍。当将ΔDC的BMDC过继转移至野生型小鼠后，受体鼠BAL中IL-13⁺CD4⁺T细胞比例降低57%，DLn细胞产生的IL-5下降3.2倍。这表明ADAM17通过调控DC能量代谢影响其免疫激活状态。

【新型抑制剂2155-17的独特机制与疗效】

2155-17通过非竞争性抑制（K_i=1.2 μM）特异性靶向ADAM17外位点，对ADAM10和MMPs的选择性达15倍。在治疗模型中，鼻腔给药2155-17（200μg/次）使BAL嗜酸性粒细胞减少71%，CCL24水平下降2.8倍，且不引起少突胶质前体细胞（OPC）凋亡，显示出良好的安全性。

这项研究的突破性在于：首次阐明ADAM17-DC代谢-Th2免疫应答轴在哮喘中的核心地位；开发出通过外位点作用的新型选择性抑制剂，克服了传统锌结合域抑制剂的脱靶效应。从转化医学角度看，该研究为开发针对type2-high哮喘的精准治疗策略提供了全新靶点，特别是2155-17的局部给药方式，为规避系统性副作用提供了解决方案。未来研究可进一步探索ADAM17在DC不同亚群中的特异性作用，以及其与EGFR等已知底物在哮喘中的协同调控网络。