循环Galectin-9作为肝内胆管癌手术切除患者新型预后标志物的发现及其与糖酵解的关联研究

本研究针对肝内胆管癌(ICC)预后评估难题，通过检测91例手术患者循环Galectin-9(cGAL9)水平及肿瘤组织特征，首次揭示术前cGAL9>12.0 ng/ml与多发性肿瘤(P=0.046)、较差总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)显著相关。研究发现cGAL9与肿瘤糖酵解标志物GLUT1和HIF1α mRNA表达呈中度正相关(ρ=0.41/0.40)，为ICC预后预测和代谢干预提供新靶点。论文发表于《Scientific Reports》。

　　

肝内胆管癌(ICC)作为肝脏第二常见的恶性肿瘤，虽然发病率仅占原发性肝癌的10%-15%，但其5年生存率长期徘徊在17%-44%之间，被称为"沉默的杀手"。随着全球发病率近20年上升165%的严峻趋势，寻找有效的预后标志物成为临床迫切需求。传统肿瘤标志物如CA19-9和CEA的预测效能有限，而手术切除后是否需辅助化疗的决策也缺乏可靠依据。在这个背景下，京都大学研究团队将目光投向了一种具有双重身份的分子——Galectin-9(GAL9)。这种既能调控免疫检查点TIM3、又能影响肿瘤微环境的蛋白质，其循环形式(cGAL9)是否藏着破解ICC预后的密码？

《Scientific Reports》最新发表的这项研究创新性地采用"双管齐下"策略：一方面通过ELISA检测91例ICC患者术前血清cGAL9浓度，另一方面利用免疫组化(IHC)和qRT-PCR分析肿瘤组织表达特征。研究团队采用最小P值法确定12.0 ng/ml为最佳临界值，发现高cGAL9组中位OS仅18.8个月，显著低于低水平组的71.8个月(P<0.001)。值得注意的是，虽然肿瘤细胞GAL9阳性率仅9.9%，但cGAL9却与糖酵解关键基因GLUT1(SLC2A1)和HIF1α(HIF1A)表达显著相关，暗示其可能反映肿瘤代谢重编程状态。

关键技术方法包括：1)采用前瞻性队列设计，纳入91例接受根治性切除的ICC患者，以16名健康志愿者为对照；2)使用Quantikine ELISA试剂盒检测血清cGAL9浓度；3)通过IHC(Cell Signaling Technology #54,330抗体)和qRT-PCR分析肿瘤组织GAL9表达；4)采用最小P值法确定预后临界值，Cox回归模型进行多因素分析；5)检测44例冷冻标本中糖酵解和EMT相关基因表达。

【cGAL9作为独立预后因子】研究显示，cGAL9高水平组3年OS率仅38.1%，显著低于低水平组的67.1%。多因素分析证实，cGAL9>12.0 ng/ml是OS(HR=2.106)和RFS(HR=1.841)的独立危险因素。特别值得注意的是，在无淋巴结转移(N0/NX)亚组中，高cGAL9患者中位OS从101.9个月骤降至18.3个月(P<0.001)，显示其超越传统分期系统的预测价值。

【组织与循环水平的悖论】令人意外的是，肿瘤细胞GAL9蛋白阳性率仅9.9%，且与患者预后无显著关联(P=0.892)。mRNA分析显示61.4%标本存在GAL9转录，但与cGAL9浓度无相关性(ρ=-0.10)。这一"组织-循环分离"现象提示cGAL9可能源自肿瘤微环境或全身性反应，而非直接由癌细胞分泌。

【糖酵解关联的发现】基因表达分析揭示，cGAL9与糖酵解标志物GLUT1(ρ=0.41,P=0.005)和HIF1α(ρ=0.40,P=0.007)呈中度正相关，而与EMT相关基因无显著关联。这为理解高cGAL9患者预后差的机制提供了新视角——可能反映肿瘤Warburg效应增强的侵袭特性。

讨论部分强调，该研究首次建立cGAL9与ICC预后的明确关联，其AUC达0.936的疾病鉴别能力超越传统标志物。虽然GAL9-TIM3通路在免疫治疗中备受关注，但本研究发现的糖酵解关联为ICC治疗提供了新思路——针对高cGAL9患者，联合免疫检查点抑制剂与糖酵解抑制剂可能改善疗效。研究同时提出"循环生物标志物复杂性"的思考，即cGAL9可能整合了肿瘤代谢、炎症反应等多系统信息，这种"全局性"特征恰恰弥补了组织异质性带来的检测局限。

这项研究的临床意义在于：①为ICC术后辅助治疗决策提供客观依据；②提出非侵入性预后评估新方案；③揭示代谢干预潜在靶点。未来研究需解决：①cGAL9释放的精确调控机制；②与PD-1/L1等免疫标志物的协同预测价值；③前瞻性验证cut-off值的普适性。正如研究者指出，在精准医疗时代，这种"一滴血"预测预后的策略，或将改写ICC诊疗范式。