锚蛋白B调控骨骼肌线粒体分裂机制及其在耐力运动能力中的关键作用

研究人员发现骨骼肌中锚蛋白B(AnkB)通过调控线粒体分裂机制影响运动能力。该研究揭示了AnkB与线粒体分裂因子MFF和Drp1形成复合物，促进Drp1寡聚化及线粒体定位，从而维持线粒体动态平衡和脂肪酸氧化能力。AnkB缺失导致线粒体超融合、运动耐力下降，为代谢综合征和运动障碍提供了新的分子机制解释。研究成果发表于《Nature Communications》。

　　

在生命活动中，骨骼肌作为人体最大的代谢器官，其线粒体网络的动态平衡对运动能力至关重要。然而，线粒体分裂融合的精确调控机制，特别是在应对运动等能量需求变化时的适应性反应，仍存在诸多未解之谜。这项由Kayleigh M. Voos等学者发表在《Nature Communications》的研究，首次揭示了支架蛋白锚蛋白B(ankyrin-B, AnkB)在骨骼肌线粒体分裂中的核心作用，为理解运动耐力调控提供了全新视角。

研究人员采用骨骼肌特异性AnkB敲除(SKM-AnkB-KO)小鼠模型，结合高分辨率呼吸测定、电子显微镜和超分辨率成像等技术，系统评估了AnkB缺失对运动能力、线粒体形态和能量代谢的影响。实验队列包括4月龄和20月龄小鼠，以及高脂饮食喂养模型。通过蛋白质组学分析鉴定了AnkB的线粒体相互作用组，并采用邻近连接实验(PLA)验证了关键分子互作。

研究结果部分：

"SKM-AnkB-KO mice exhibit exercise deficits"：AnkB敲除小鼠表现出显著的耐力运动能力下降，最大跑步速度降低29%，力竭时间缩短35%，同时伴随血乳酸水平异常升高。

"Constitutive AnkB loss induces mild, muscle-type-specific changes"：成年小鼠骨骼肌中AnkB缺失仅引起轻微的肌纤维类型特异性改变，不影响整体肌肉力量，排除了肌营养不良蛋白(dystrophin)定位异常是运动缺陷主因的可能性。

"AnkB enables fatty acid oxidation"：线粒体功能分析显示，AnkB缺失特异性损害脂肪酸β氧化能力，ADP刺激的呼吸降低42%，这与耐力运动时的主要能量代谢需求直接相关。

"SKM lacking AnkB is more susceptible to endurance exercise-induced energetic stress"：AMPK通路分析表明，AnkB缺失肌纤维基础能量应激水平升高，运动后AMPK磷酸化异常增强2倍，提示能量稳态调控失衡。

"Loss of AnkB-220 results in elongated and interconnected mitochondria"：电镜和3D成像显示AnkB敲除导致线粒体超融合，横截面积增加58%，碎片化指数降低35%，这种异常在C2C12成肌细胞中可被AnkB-220-GFP表达所挽救。

"AnkB-220 interacts with mitochondria and the mitochondrial fission machinery"：蛋白质组学鉴定出55个线粒体相关AnkB互作蛋白，包括分裂因子MFF和Drp1。PLA实验证实AnkB与Drp1-S616(促分裂磷酸化形式)在纳米尺度共定位。

"AnkB regulates sarcoplasmic reticulum-mitochondria contact formation"：AnkB缺失导致肌浆网(SR)结构紊乱，SR-线粒体接触减少47%，Ca²⁺信号异常，这可能是线粒体分裂缺陷的重要诱因。

研究结论指出，AnkB通过双重机制调控骨骼肌线粒体动力学：一方面直接与分裂机器(MFF-Drp1)相互作用，促进Drp1-S616在线粒体外膜(OMM)的招募和寡聚化；另一方面维持SR-线粒体结构性耦联和Ca²⁺稳态。这种协同作用使线粒体网络能够动态响应运动诱导的能量需求变化。该研究不仅阐明了AnkB变异与运动不耐受的分子关联，也为代谢性疾病中观察到的线粒体功能障碍提供了新的解释框架。值得注意的是，与预期相反，骨骼肌特异性AnkB缺失并不影响全身葡萄糖稳态，提示组织特异性靶向干预的潜在可行性。这些发现为开发针对运动障碍和代谢性疾病的精准治疗策略奠定了理论基础。