肠道菌群衍生肽Corisin通过促进细胞衰老加速糖尿病肾病纤维化的机制研究及治疗新靶点发现

本研究针对糖尿病肾病(DN)缺乏有效抗纤维化疗法的临床困境，揭示了微生物源肽Corisin通过结合人血清 albumin(HSA)促进肾脏细胞衰老和上皮-间质转化(EMT)，从而加速糖尿病肾病纤维化的分子机制。研究人员通过患者队列分析、转基因小鼠模型和单细胞测序等技术，证实Corisin水平与肾纤维化程度呈正相关，其单克隆抗体可显著改善肾功能。该发现为DN治疗提供了全新干预靶点，发表于《Nature Communications》。

　　

糖尿病肾病(DN)已成为全球终末期肾病的主要病因，其典型病理特征包括肾小球硬化和肾小管间质纤维化。尽管现有疗法能控制血糖和血压，但针对肾脏纤维化的有效治疗手段仍然匮乏。近年研究发现，肠道菌群失调与DN进展密切相关，但具体作用机制尚未阐明。这项由多国团队合作的研究，首次揭示了微生物衍生肽Corisin在DN纤维化中的关键作用，为这一临床难题提供了新的解决思路。

研究采用的主要技术包括：1) 糖尿病CKD患者队列的血清和尿液生物标志物分析；2) TGFβ1转基因小鼠模型构建和单侧肾切除加速纤维化模型；3) 分子动力学模拟预测Corisin与HSA相互作用；4) 单细胞RNA测序分析肾小管上皮细胞的衰老和EMT特征；5) 抗Corisin单克隆抗体的治疗效应评估。

高循环Corisin水平与糖尿病CKD相关

通过35例糖尿病CKD患者和20例健康对照的分析发现，患者血清Corisin水平显著升高，且与肾功能下降呈负相关。PCR扩增和测序证实，Corisin主要来源于葡萄球菌属(Staphylococcus)细菌。

Corisin系统性给药加剧肾纤维化

在TGFβ1转基因小鼠模型中，腹腔注射合成Corisin导致尿蛋白、血尿素氮(BUN)和肾损伤分子1(KIM-1)水平显著升高，Masson染色显示肾脏纤维化面积增加2.2倍。

Corisin抑制改善糖尿病肾病

使用中和性抗Corisin单克隆抗体治疗糖尿病TGFβ1转基因小鼠8周后，血浆肌酐下降40%，肾组织胶原I沉积减少，巨噬细胞浸润显著减轻。

Corisin-HSA相互作用机制

分子动力学模拟显示Corisin与HSA结合能达-22.3533 kcal/mol。体外实验证实，Corisin在0.5%HSA溶液中凋亡诱导活性增强3倍，主要通过 cubilin受体进入肾细胞靶向线粒体。

促进细胞衰老和EMT

Corisin处理使肾小管上皮细胞衰老标志物p21^CDKN1A和p53表达升高5倍，同时α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)上调表明EMT发生。单细胞测序显示衰老相关分泌表型(SASP)因子CXCL5和GDF15显著增加。

这项研究系统阐明了微生物-宿主互作在DN进展中的新机制：肠道菌群失调导致Corisin释放增加，经HSA运输至肾脏后，通过诱导线粒体功能障碍、细胞衰老和EMT促进纤维化。研究不仅为DN提供了新的生物标志物，更重要的是，抗Corisin单克隆抗体展现的治疗潜力为临床转化奠定了基础。值得注意的是，Corisin介导的"衰老-EMT"轴可能是多种器官纤维化的共同通路，这一发现将推动针对微生物活性肽的广谱抗纤维化药物开发。