综述：肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞的双重作用及治疗靶向

这篇综述系统阐述了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境（TME）中的双重角色：促炎的M1型通过分泌IL-12、TNF-α等增强抗肿瘤免疫，而M2型通过VEGF、TGF-β等促进血管生成和免疫抑制。文章深入探讨了TAMs的极化调控机制（如CSF-1R/CCL2通路）、与免疫细胞（CD8+ T细胞、Tregs）的互作，以及靶向治疗策略（CAR-M、CRISPR-Cas9编辑），为克服肿瘤治疗耐药性提供了新思路。

　　

TAM研究历史与里程碑

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的研究可追溯至1863年Virchow提出的炎症与肿瘤关联理论。20世纪70年代CSF-1的发现揭示了巨噬细胞分化机制，而2019年首个CSF-1R抑制剂获批标志着TAM靶向治疗进入临床。近年单细胞测序技术揭示了TAMs超越传统M1/M2分类的异质性，例如肝癌中THBS1⁺和C1QA⁺亚群的发现。

TAMs类型与空间分布

TAMs可分为促炎M1型和促瘤M2型，后者进一步分为M2a-d亚型。M1型通过ADCC和分泌IL-6、TNF-α杀伤肿瘤，而M2型通过VEGF、MMPs促进转移。空间分析显示，M2型TAMs富集于肿瘤边缘缺氧区，其密度与不良预后相关。例如，胃癌中CD68⁺CD163⁺ TAMs在侵袭前沿显著增多。

信号通路与调控机制

TAMs通过多条通路影响肿瘤进程：

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  促血管生成：HIF-1α/VEGF轴激活内皮细胞迁移

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  免疫抑制：PD-L1/PD-1通路抑制CD8⁺ T细胞功能

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  代谢重编程：M1型依赖糖酵解，M2型偏好氧化磷酸化

  靶向CSF-1R的BLZ945可阻断TAM募集，而CCR2拮抗剂RDCO18能减少M2型浸润。

免疫细胞互作网络

TAMs与微环境细胞形成复杂调控网络：

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  T细胞：M2型通过IL-10/TGF-β扩增Tregs

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  NK细胞：M2型下调NKG2D配体逃避免疫监视

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  树突细胞：TLR7/8激动剂Resiquimod可逆转DC功能抑制

治疗策略与临床转化

当前靶向TAMs的三大方向：

1. 1.

   清除策略：抗CD47抗体Magrolimab通过阻断"别吃我"信号增强吞噬

2. 2.

   重编程策略：CAR-M细胞（如HER2靶向CT-0508）将M2转化为M1表型

3. 3.

   联合治疗：CSF-1R抑制剂联合PD-1抗体显著提升黑色素瘤响应率

表1总结了关键靶点药物：CD47/PD-L1双抗IMM2902、SIRPα-Fc融合蛋白ALX148等已进入II期临床试验。

挑战与展望

TAMs的高度可塑性和组织特异性仍是治疗难点。未来需结合空间转录组和代谢组学解析亚群特征，开发纳米载体递送CRISPR-Cas9等精准编辑工具。此外，人工智能预测TAMs表型转换将助力个性化治疗方案的制定。