综述：微管相关蛋白Tau的生物分子相分离及其在脑疾病发生中的作用

这篇综述深入探讨了Tau蛋白通过液-液相分离（LLPS）形成生物分子凝聚体的分子机制，揭示了其从生理性微管稳定剂向病理性神经原纤维缠结（NFTs）转化的关键过程。文章系统阐述了Tau异常相分离如何驱动阿尔茨海默病（AD）等tauopathies的发病，并探讨了靶向相分离的新型治疗策略（如激酶抑制剂、ASO等），为神经退行性疾病研究提供了新视角。

　　

微管相关蛋白Tau的相分离与神经退行性疾病

Tau及其在神经退行中的协同作用

作为微管相关蛋白（MAP），Tau在生理状态下通过其内在无序区（IDRs）维持微管稳定性和轴突运输。但当发生过度磷酸化、泛素化等翻译后修饰时，Tau会从微管解离，通过液-液相分离形成动态凝聚体，最终转化为不可溶的β-片层纤维结构。这种相变过程被认为是阿尔茨海默病（AD）等tauopathies中神经原纤维缠结（NFTs）形成的起始事件。

AD的病理机制与Tau异常

AD患者脑中，Tau的病理演变呈现年龄依赖性：65岁人群患病率约3%，85岁飙升至30%。淀粉样蛋白（Aβ）假说认为Aβ沉积触发Tau磷酸化级联反应，但新证据表明Tau与Aβ可能通过共相分离协同聚集。Tau的六肽基序PHF6和PHF6*尤其易促成β-折叠，而3R/4R异构体的比例失衡会加剧微管失稳。

相分离的分子驱动力

Tau的相分离依赖于其IDRs中带电/芳香族残基的相互作用。在应激条件下，这些区域通过多价氢键和静电作用形成高密度液相，捕获RNA、α-突触核蛋白等分子形成异质性凝聚体。值得注意的是，分子伴侣（如Hsp70/90）的失调会加速相分离向固态聚集物的转变。

跨脑区传播与治疗策略

病理性Tau可经突触连接跨神经元传播，从内嗅皮层扩散至海马和新皮层。针对这一过程，目前临床前研究聚焦于：

1. 1.

   激酶抑制剂：阻断GSK-3β、cdk5等激酶减少Tau磷酸化

2. 2.

   ASO疗法：如BIIB080通过降解MAPT mRNA降低Tau蛋白水平

3. 3.

   免疫疗法：靶向Tau特定表位的抗体可促进聚集体清除

4. 4.

   相分离调节剂：小分子化合物干扰Tau-RNA相互作用抑制凝聚体形成

AI与未来展望

机器学习模型已能预测Tau相分离的临界浓度和组分阈值。尽管淀粉样蛋白假说仍存争议，但整合多组学数据和相分离理论的"多因子协同假说"正成为新研究方向。靶向Tau相分离的时空动态调控，或将为神经退行性疾病提供突破性治疗窗口。