靶向阿尔茨海默病病理：四氢萘酮和硫色满酮衍生的苄基吡啶盐作为多靶点定向配体的研究

这篇研究聚焦阿尔茨海默病(AD)多靶点治疗策略，设计合成了一系列四氢萘酮/硫色满酮-苄基吡啶盐化合物(4a-4s)。其中4e和4g展现出优异的乙酰胆碱酯酶(AChE)和单胺氧化酶B(MAO-B)双重抑制活性(IC50均<3μM)，同时具有抗神经炎症、清除活性氧(ROS)、改善Aβ1-42诱导的线粒体功能障碍等多重功效，为开发AD多靶点定向配体(MTDLs)提供了新思路。

　　

Highlight

设计策略的理论依据

四氢萘酮作为药物研发的关键骨架，在合成类固醇、前列腺素类似物等生物活性分子中具有广泛应用。这些衍生物表现出显著的抗癌和抗菌活性，使其成为药物发现的重要候选分子。近年来，四氢萘酮衍生物因其在神经系统疾病中的潜在治疗价值而备受关注。

结论

本研究系统评估了四氢萘酮和硫色满酮苄基吡啶衍生物对阿尔茨海默病的多靶点作用。酶学实验证实这些化合物能选择性抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)和单胺氧化酶B(MAO-B)，其中4e和4g表现出最强的AChE抑制活性，而4e、4g和4a则显示出优异的MAO-B抑制能力。我们还深入研究了配体与胆碱酯酶的最强和最弱结合相互作用。

实验方法

所有化学品均购自Sigma-Aldrich公司，未经纯化直接使用。采用硅胶柱层析(100-200目)进行分离，氯仿-甲醇混合溶剂洗脱。核磁共振谱在Bruker ASCEND?谱仪上测定，¹H NMR(500 MHz)和¹³C NMR(125 MHz)以四甲基硅烷(TMS)为内标，分别使用CDCl₃、DMSO-d6和CD₃OD作为溶剂。