非共价可逆BTK抑制剂Pirtobrutinib在复发/难治性滤泡性淋巴瘤中的突破性疗效：BRUIN 1/2期研究

针对复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者治疗选择有限、传统共价BTK抑制剂（cBTKi）易耐药的问题，研究者通过多中心BRUIN 1/2期研究评估了非共价（可逆）BTK抑制剂Pirtobrutinib的疗效。结果显示，中位经3线治疗的48例患者客观缓解率（ORR）达52.1%，中位缓解持续时间（DoR）10.2个月，24个月总生存率（OS）75.1%，且安全性良好（仅4.2%因不良事件停药）。该研究为FL后线治疗提供了新选择。

　　

滤泡性淋巴瘤（FL）作为一种惰性B细胞恶性肿瘤，尽管一线治疗有效率较高，但患者终将面临复发/难治（R/R）困境。传统共价BTK抑制剂（cBTKi）通过不可逆结合靶点发挥疗效，但易产生耐药突变导致治疗失败。虽然双特异性抗体和CAR-T细胞疗法崭露头角，但存在可及性和适用人群限制。这一临床痛点催生了新一代BTK抑制剂的研发需求——Pirtobrutinib作为首个非共价（可逆）BTKi，其独特作用机制有望克服耐药难题。

研究团队通过国际多中心BRUIN 1/2期临床试验（NCT03740529），纳入48例中位接受过3线治疗的R/R FL患者，采用Lugano 2014标准评估疗效。主要终点包括研究者评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。安全性分析涵盖治疗相关不良事件（AEs）发生率和剂量调整情况。

疗效结果

在35.2个月中位随访中，Pirtobrutinib单药展现出显著临床活性：ORR达52.1%（95%CI 37.2-66.7），中位DoR 10.2个月（95%CI 3.7-25.7）。生存分析显示中位PFS为5.8个月（95%CI 3.8-8.1），24个月PFS率25.6%；中位OS未达到，24个月OS率高达75.1%。这些数据表明，即便在重度经治人群中，该药物仍能诱导持久缓解。

安全性特征

治疗耐受性良好，仅4.2%患者因AEs停药（其中1例与治疗相关），8.3%需剂量调整。相较于传统cBTKi常见的心血管毒性和出血风险，Pirtobrutinib展现出更优的安全性谱，这对需要长期治疗的FL患者尤为重要。

讨论与意义

该研究首次证实非共价BTKi在R/R FL中的临床价值：

1. 1.

   机制突破：可逆结合特性规避了BTK^C481耐药突变的影响

2. 2.

   疗效优势：在经多线治疗（最高达12线）人群中仍保持>50%的ORR

3. 3.

   治疗窗口：极低的治疗中断率（4.2%）支持长期给药

这项发表于《Blood Advances》的研究为FL治疗范式带来重要转变：Pirtobrutinib不仅填补了后线治疗空白，其"药物假期"特性（可逆抑制）更可能改写慢性淋巴瘤的治疗策略。未来需进一步探索其与CD20单抗、PI3K抑制剂的联合方案，以及生物标志物指导的精准治疗。

（注：作者单位Medical College of Wisconsin为美国机构，研究团队包含Nirav N. Shah、Pier Luigi Zinzani等国际知名血液病专家）