上皮细胞脱氧羟腐胺赖氨酸合成酶在APC基因缺失导致的结直肠癌发生中的保护作用

研究人员针对APC基因突变导致的结直肠癌（CRC）发生机制展开研究，发现脱氧羟腐胺赖氨酸合成酶（DHPS）通过调控活性醛类解毒酶翻译，抑制腺瘤形成。实验表明，特异性敲除Apc和Dhps的小鼠肿瘤负荷显著增加，而活性醛清除剂2-HOBA可逆转这一表型。该研究揭示了DHPS介导的hypusination（羟腐胺化）通路在CRC化学预防中的潜在价值，为靶向醛类代谢的干预策略提供了新思路。

　　

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，其中80-90%的病例始于腺瘤性息肉病基因（APC）的突变。APC作为Wnt/β-catenin信号通路的关键调控因子，其功能缺失会导致β-catenin稳定化，进而激活MYC、CCND1等致癌基因。尽管APC突变在CRC起始中的作用已被广泛研究，但如何延缓早期腺瘤形成的分子机制仍不清楚。近年来，多胺代谢通路与肿瘤发生的关联备受关注，尤其是脱氧羟腐胺赖氨酸合成酶（DHPS）——该酶催化真核翻译起始因子5A（EIF5A）的羟腐胺化（hypusination）修饰，但其在APC缺失驱动的CRC中的作用尚未阐明。

这项发表在《Cancer Letters》的研究首次揭示了上皮细胞DHPS通过调控活性醛类解毒系统，在APC缺失导致的CRC发生中发挥保护作用。研究人员发现，人类CRC组织中DHPS表达显著升高，且与患者预后改善相关。通过构建肠上皮特异性Apc和Dhps双敲除小鼠模型，结合蛋白质组学、免疫组织化学和活性醛检测等技术，团队发现Dhps缺失会加剧Apc突变导致的肿瘤负荷，并证实这种效应与谷胱甘肽-S-转移酶（GST）等解毒酶翻译缺陷导致的醛类代谢紊乱直接相关。更重要的是，使用活性醛清除剂2-羟基苄胺（2-HOBA）可显著缓解双敲除小鼠的肿瘤表型，为CRC化学预防提供了新靶点。

关键技术方法包括：1）利用CDX2P-CreER^T2;Apc^fl/fl;Dhps^fl/fl条件性敲除小鼠模型；2）基于LC-MS/MS的标记自由定量蛋白质组学分析；3）人类CRC组织芯片（TMA）免疫组化；4）16S rRNA测序分析肠道菌群；5）质谱定量丙二醛-双赖氨酸（MDA-dilysyl）加合物。

研究结果部分：

1. 1.

   人类CRC中DHPS表达增加：通过分析GEO数据库和免疫组化，发现DHPS在CRC组织中表达显著高于癌旁组织，且高表达患者预后更好。

2. 2.

   Dhps缺失加剧Apc突变表型：双敲除小鼠出现更严重的体重减轻、生存率下降，肿瘤数量和负荷显著增加，且高度异型增生（HGD）比例升高。

3. 3.

   蛋白质组学揭示解毒通路缺陷：Dhps缺失导致肿瘤组织中谷胱甘肽-S-转移酶（GSTO1）、醛脱氢酶（ALDH）等23种解毒酶表达下调，伴随MDA加合物积累。

4. 4.

   活性醛清除剂2-HOBA的治疗效应：2-HOBA处理显著降低双敲除小鼠的肿瘤数量和HGD比例，并抑制转录因子NRF2的过度激活。

结论与讨论指出，上皮细胞DHPS通过维持EIF5A^Hyp介导的解毒酶翻译，在APC缺失背景下形成保护性屏障，其机制涉及：1）清除由脂质过氧化产生的活性醛类（如MDA）；2）抑制NRF2介导的促生存信号过度激活。该研究不仅阐明了hypusination通路在CRC发生中的新功能，还提出了通过补充亚精胺（spermidine）增强羟腐胺化或使用2-HOBA清除醛类的双重预防策略。这些发现为具有APC突变高风险人群的精准干预提供了理论依据，具有重要的转化医学价值。