喜树碱增强型自发光纳米系统高效激活细胞焦亡以刺激抗肿瘤免疫

本文创新性地构建了CC@PDC自发光纳米颗粒，通过喜树碱（CPT）衍生物D2介导的级联能量转移，实现肿瘤微环境（TME）触发的化学-光动力协同治疗（Chemo-PDT）。该系统利用CaO2自供H2O2/O2与CPPO反应产生420nm化学发光，激发卟啉脂质体（PL）产生活性氧（ROS），协同CPT化疗高效诱导Gasdermin D（GSDMD）介导的细胞焦亡（pyroptosis），显著增强PD-L1抗体（αPD-L1）的免疫治疗效果。

　　

亮点

我们开发了一种自组装纳米颗粒CC@PDC，其核心创新在于：

1. 1.

   双功能CPT设计：喜树碱衍生物D2既是化疗药物，又作为能量转移中间体，其420nm发射光谱与卟啉脂质体（PL）吸收完美匹配，实现化学发光共振能量转移（CRET）效率倍增。

2. 2.

   自供能系统：肿瘤酸性微环境触发CaO₂释放H₂O₂和O₂，与CPPO反应生成高能中间体1,2-二氧杂环丁二酮，通过D2"接力"激发PL产生大量单线态氧（¹O₂）。

3. 3.

   焦死亡级联：ROS和CPT协同激活caspase-1/GSDMD通路，诱发细胞膜穿孔和炎性因子（IL-1β/IL-18）释放，将"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。

材料与方法

实验试剂：使用CREKA靶向肽修饰的DSPE-PEG₂₀₀₀实现肿瘤纤维蛋白特异靶向，OA-CaO₂采用油酸包覆提升稳定性，CPPO与D2摩尔比优化为5:1以实现最大CRET效率。

结论

在4T1乳腺癌模型中，CC@PDC使肿瘤浸润CD8⁺T细胞增加3.2倍，联合αPD-L1后完全抑制远端肿瘤生长。这种"化学发光放大器"策略为深部肿瘤免疫治疗提供了新范式。