综述：肺泡蛋白沉积症

这篇综述由Francesco Bonella和Raphael Borie撰写，系统阐述了肺泡蛋白沉积症（PAP）的病理机制、分类及诊疗进展。文章强调PAP是一种以肺泡表面活性物质异常沉积为特征的综合征，90%为自身免疫性（抗GM-CSF抗体介导），全肺灌洗（WLL）和吸入GM-CSF（如sargramostim）是核心治疗手段。指南首次提出基于疾病活动度的分层管理策略，并展望了PPAR-γ激动剂等靶向治疗的潜力。

　　

肺泡蛋白沉积症：从病理机制到精准诊疗

关键要点

肺泡蛋白沉积症（PAP）的本质是表面活性蛋白（SPs）和磷脂在肺泡腔的异常蓄积，其分类基于发病机制：自身免疫性（抗GM-CSF抗体阻断信号通路）、遗传性（CSF2RA/B基因突变）和继发性（如尘肺或血液系统疾病）。诊断需结合高分辨率CT的"铺路石征"和支气管肺泡灌洗液（BAL）的乳糜样外观，自身免疫性PAP可通过血清抗GM-CSF抗体确诊。

病理生理与分类

表面活性物质由II型肺泡细胞（P2s）分泌，其清除依赖P2s和肺泡巨噬细胞的协同作用。GM-CSF信号通路缺陷会导致巨噬细胞吞噬功能瘫痪，致使SP-A、SP-B等蛋白堆积，最终引发肺泡塌陷和低氧血症。遗传性PAP多见于儿童，而吸烟可使自身免疫性PAP风险提升7倍。

流行病学特征

自身免疫性PAP占90%，全球患病率约4-40例/百万，男性居多（男女比2:1），平均发病年龄51岁。日本福岛核事故后病例激增的现象提示环境因素可能诱发GM-CSF自身抗体的产生。

临床表现

1/3患者无症状，典型表现为活动性呼吸困难（39%）伴干咳（21%）。尽管听诊多正常，但进展期可见杵状指（30%）和爆裂音。动脉血氧分压（Pa_O2）<70 mmHg提示预后不良，需警惕自发性气胸等并发症。

影像学标志

胸部X线显示双侧"蝶翼状"肺泡浸润影，高分辨CT特征性的"铺路石征"（磨玻璃影叠加小叶间隔增厚）具有诊断价值。值得注意的是，病变分布与肺水肿相似，但无胸腔积液或心脏扩大可资鉴别。

治疗突破

全肺灌洗（WLL）仍是金标准，可清除约20-40升乳糜样灌洗液。近年两项III期临床试验证实吸入GM-CSF（molgramostim）显著改善肺弥散功能。他汀类药物通过调节巨噬细胞胆固醇代谢展现治疗潜力，而PPAR-γ激动剂（如吡格列酮）正在动物模型中验证其促进SP降解的作用。

临床决策要点

• 无症状且Pa_O2>70 mmHg者可观察

• 活动性疾病首选WLL或GM-CSF吸入

• 难治性病例需排查CSF2R基因突变

• 合并感染时应暂停免疫调节治疗

未来展望

随着GM-CSF制剂在日本获批和ERS指南发布，PAP进入精准治疗时代。靶向GM-CSF信号通路的新药研发与罕见病登记系统的完善，将进一步提升这类"孤儿病"的诊疗水平。