环境塑化剂通过HPX-MAPK通路诱导肝细胞癌仑伐替尼耐药机制研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)仑伐替尼耐药难题，首次揭示环境塑化剂(邻苯二甲酸盐)通过下调HPX基因激活MAPK通路的关键机制。研究人员整合网络毒理学、分子对接和转录组分析，构建含8个基因的风险模型，证实HPX过表达可逆转耐药并增强药物敏感性，为HCC耐药监测和靶向治疗提供新策略。

　　

在肝癌治疗领域，仑伐替尼作为一线靶向药物面临严峻的耐药挑战，而环境污染物对肿瘤治疗的影响机制尚不明确。上海交通大学医学院附属同仁医院团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表的研究，首次系统揭示了日常生活中广泛存在的塑化剂邻苯二甲酸盐（Phthalates）如何通过HPX-MAPK分子轴促进肝细胞癌（HCC）的仑伐替尼耐药，这项发现为环境因素影响肿瘤治疗提供了直接证据。

研究采用多组学整合分析策略，通过TCGA-LIHC和ICGC-LIRI-JP临床队列数据，结合GSE186191耐药细胞系转录组，筛选出40个邻苯二甲酸盐相关耐药基因（PLRGs）。运用LASSO回归构建的8基因风险模型（含TGM2、HPX等）在训练集和验证集均显示优异预后预测能力（AUC>0.77）。单细胞测序揭示HPX在恶性细胞中特异性低表达，分子 docking证实其与三种塑化剂（DEP/DMP/DOP）存在强结合，其中DOP结合能最低达-13.3 kcal/mol。

关键技术包括：1）基于TCGA和ICGC队列的生物信息学分析；2）耐药细胞系（Hep3B_LR/Huh7_LR）转录组差异分析；3）AutoDock Vina分子对接技术；4）10^-9 M慢性塑化剂暴露细胞模型；5）皮下移植瘤动物实验验证。

主要研究发现：

1. 1.

   分子机制验证：Western blot显示塑化剂处理使97H/97L细胞p-ERK1/2水平提升2.1倍，而HPX过表达可抑制MAPK通路激活，Vemurafenib处理能逆转该效应。

2. 2.

   功能实验：EdU检测发现塑化剂组增殖率增加37%，Transwell显示侵袭细胞数增加2.3倍，HPX过表达使LM3细胞IC₅₀左移。

3. 3.

   动物实验：塑化剂暴露使裸鼠移植瘤重量增加68%（p<0.01），而HPX-OV组肿瘤体积减少42%。

4. 4.

   降解机制：蛋白酶体抑制剂MG132和溶酶体抑制剂Bafilomycin A1均可阻断塑化剂诱导的HPX降解。

讨论指出，该研究首次建立环境污染物-基因互作-靶向耐药的科学链条：塑化剂通过泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体双途径降解HPX，解除其对BRAF的抑制作用，进而激活MAPK通路（ERK磷酸化增强3.2倍），最终导致仑伐替尼耐药。HPX作为新型生物标志物，其表达水平与患者生存期显著相关（DSS风险比HR=1.83，p<0.001），为临床耐药监测提供分子靶点。

该研究的创新性在于：

1）突破传统毒理学研究范式，将环境暴露与精准医疗相结合；

2）发现HPX是连接环境污染物与肿瘤治疗响应的关键分子开关；

3）提出MAPK抑制剂联合HPX激动剂可能成为克服耐药的新策略。未来需在类器官模型和前瞻性临床队列中进一步验证HPX的预测价值，并探索其作为治疗靶点的可行性。