综述：衰老相关分泌表型在老年人心血管疾病中的作用

这篇综述系统阐述了衰老相关分泌表型（SASP）通过促炎因子（如IL-6、TNF-α）、基质金属蛋白酶（MMPs）等介导血管内皮功能障碍、动脉粥样硬化斑块不稳定性及心肌纤维化的分子机制，并探讨了靶向清除衰老细胞的senolytics和调控SASP的senomorphics在老年心血管疾病（CVD）治疗中的潜力。

　　

引言

随着全球老龄化加剧，心血管疾病（CVD）已成为老年人死亡的首要因素。近年研究发现，衰老细胞累积及其分泌的衰老相关分泌表型（SASP）——包含IL-6、TNF-α、MMPs等因子——通过慢性低度炎症（inflammaging）驱动血管和心肌的退行性病变，是传统风险因素外的独立致病机制。

Hallmarks of cellular senescence

衰老细胞的核心特征包括p53/p21^CIP1和p16^INK4a/Rb通路介导的细胞周期停滞，以及表观遗传重塑形成的衰老相关异染色质灶（SAHF）。这些细胞虽停止增殖，却通过SASP释放促纤维化因子TGF-β和促炎介质IL-1β，形成"旁观者效应"加速周围组织衰老。

SASP, endothelial dysfunction, and vascular aging

血管内皮细胞衰老后，SASP因子抑制内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性，导致一氧化氮（NO）生物利用度下降。同时，MMP-9过度降解细胞外基质，加剧动脉僵硬度——这是老年单纯收缩期高血压和血管顺应性降低的结构基础。

Contribution of senescent cells and SASP in atherogenesis

在动脉粥样硬化斑块中，衰老巨噬细胞通过SASP分泌的CCL2趋化单核细胞浸润，而IL-6和TNF-α促进泡沫细胞形成。更关键的是，MMP-2/9降解纤维帽胶原，直接导致易损斑块破裂，引发急性冠脉综合征。

Senescence in cardiomyocytes and fibroblasts

尽管心肌细胞终末分化，仍会呈现p16^INK4a阳性衰老特征。衰老的心肌成纤维细胞通过TGF-β/Smad3通路促进间质纤维化，降低心室顺应性；而衰老心肌细胞的线粒体功能障碍则导致能量危机，共同促成老年射血分数保留型心衰（HFpEF）。

SASP and cardiac arrhythmias

SASP因子通过改变连接蛋白43（Cx43）的磷酸化状态引发电传导异常。循环IL-6还可直接延长心肌动作电位时程，增加晚期钠电流（I_NaL），形成房颤和室性心律失常的基质。

Potential biomarkers for SASP and senescent cell burden

目前候选生物标志物包括血浆中SASP因子（如GDF15）、衰老细胞特异性膜蛋白（如DPP4）及SA-β-gal活性检测。但异质性仍是挑战——例如p16^INK4a在脂肪组织与心肌中的表达水平存在显著差异。

Senolytics and their CV impact

达沙替尼+槲皮素（D+Q）组合通过抑制BCL-2家族蛋白选择性清除衰老细胞。动物实验显示，该方案可使老年小鼠主动脉僵硬度降低35%，并逆转心肌纤维化。新型senomorphic药物JAK抑制剂则通过阻断IL-6/JAK/STAT3信号通路抑制SASP分泌。

Conclusion

靶向SASP的策略为老年CVD提供了从机制到干预的全新视角。未来需解决senolytics的组织特异性递送问题，并开发动态监测SASP活性的影像学技术，最终实现个体化抗衰老心血管治疗。