Darolutamide联合雄激素剥夺疗法在转移性激素敏感性前列腺癌中诱导深度PSA应答与改善临床结局的关联研究

本研究通过ARANOTE III期临床试验证实，Darolutamide联合ADT治疗mHSPC患者可显著提高PSA深度应答率（<0.2 ng/ml达63%，<0.02 ng/ml达43%），且与更优的rPFS、OS及延迟mCRPC进展显著相关，为PSA监测的预后价值提供高级别证据。

　　

前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤，其中转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)的治疗面临严峻挑战。尽管雄激素剥夺疗法(ADT)是基础治疗手段，但多数患者最终会进展为致命性的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。近年来，第二代雄激素受体抑制剂如Darolutamide的出现为改善预后带来新希望，但其单药联合ADT的深度PSA应答特征及与长期临床结局的关联尚缺乏系统研究。

为回答这一关键问题，由Fred Saad领衔的国际多中心团队开展了ARANOTE III期临床试验。这项随机双盲研究纳入669例mHSPC患者，比较Darolutamide 600 mg每日两次联合ADT与安慰剂+ADT的疗效差异。研究采用中央实验室PSA检测（灵敏度<0.02 ng/ml），通过预设的PSA应答阈值（<0.2 ng/ml和<0.02 ng/ml）评估疗效，并采用Cox回归模型分析PSA应答与rPFS、OS等终点的关联。

研究结果显示：

1. 1.

   PSA应答率：Darolutamide组实现PSA<0.2 ng/ml和<0.02 ng/ml的患者比例分别是安慰剂组的3倍（63% vs 18%）和5倍（43% vs 7.8%）。在基线PSA<4.1 ng/ml亚组中，88%患者达到PSA<0.2 ng/ml。

2. 2.

   临床结局关联：达到PSA<0.2 ng/ml的患者相比未达标者，rPFS风险降低81%（HR 0.19），OS风险降低86%（HR 0.14）。PSA<0.02 ng/ml组获益更显著，PSA进展风险降低98%（HR 0.02）。

3. 3.

   基线PSA影响：低基线PSA(<4.1 ng/ml)患者临床结局最优，但Darolutamide在各PSA亚组均显示一致疗效。

4. 4.

   安全性：治疗相关不良事件与PSA应答水平无关，Darolutamide组因不良事件停药率（6.1%）低于安慰剂组（9.0%）。

这项发表在《L'évolution Psychiatrique》的研究具有重要临床意义：首次系统证实Darolutamide单药联合ADT可诱导mHSPC患者产生深度持久的PSA应答，且PSA<0.02 ng/ml可作为"超优应答"的生物学标志物。研究结果为个体化治疗决策提供依据——对于达到超低PSA的患者，可能预示着更长的生存获益。此外，该研究通过大样本随机对照设计，将PSA监测的预后价值提升至新的循证高度，为临床实践指南更新奠定基础。

值得注意的是，该研究与早期ARASENS试验形成互补：ARANOTE聚焦非化疗人群，而ARASENS评估Darolutamide在化疗联合方案中的作用。两者共同构建了Darolutamide在mHSPC全病程管理中的定位，为不同疾病负荷患者提供精准治疗选择。未来研究可进一步探索PSA动力学变化与肿瘤基因组特征的关联，以优化治疗应答预测模型。