超声成像肠道炎症：工程化益生菌生物传感器实现无创诊断新突破

本研究针对炎症性肠病(IBD)诊断的侵入性难题，开发了基于大肠杆菌Nissle 1917(EcN)的超声响应型益生菌生物传感器。通过优化双组分系统(TCS)和重组酶开关，实现了对硫代硫酸盐(S2O32-)/连四硫酸盐(S4O62-)的灵敏检测，并在抗生素诱导的小鼠肠道炎症模型中验证了超声成像可行性。该技术为IBD的无创动态监测提供了新工具。

　　

肠道炎症的无创成像困境与突破

炎症性肠病(IBD)影响着全球数百万人群，其诊断长期依赖结肠镜等侵入性检查，不仅给患者带来痛苦，还可能导致治疗延迟。虽然现有工程菌能通过荧光报告炎症标志物，但光信号的组织穿透力限制使其难以实现体内成像。这项发表于《Nature Communications》的研究另辟蹊径，将超声成像与合成生物学结合，开创了"诊断酸奶"新范式。

关键技术方法

研究团队通过三步策略实现突破：(1)优化双组分系统(TCS)的硫代硫酸盐/连四硫酸盐感应通路，将报告基因替换为声学报告基因(ARG)；(2)引入Bxb1重组酶开关放大信号，利用温度敏感元件控制泄漏表达；(3)建立链霉素诱导的小鼠肠道炎症模型，通过离子色谱-质谱(IC-MS)验证生物标志物水平，结合定制化BURST*超声成像系统实现体内监测。

工程化生物传感器的设计与优化

研究人员首先改造临床级益生菌EcN，使其表达来自Serratia sp.的bARG_ser基因，编码能散射超声波的气体囊泡(GVs)。通过易错PCR和启动子工程，获得thsS(t3)突变体，使传感器在37℃下的响应强度提升10.5倍。引入Bxb1重组酶开关后，信号放大达51倍，检测限降至57.2μM，成功区分"翻转"与"未翻转"细胞群体。

体内验证与疾病模型建立

在链霉素处理的小鼠中，工程菌定植3天后仍保持稳定表达。超声成像显示炎症组盲肠区域信号显著增强，与粪便流式细胞术检测的GFP阳性率(19.2倍升高)高度一致。组织病理学证实链霉素会引起单核细胞浸润等典型炎症特征，IC-MS显示粪便硫代硫酸盐浓度达90μM，是氯霉素对照组的3倍。

技术普适性与机制探索

研究拓展至哌拉西林诱导模型，证实不同抗生素均可通过扰乱菌群触发炎症。值得注意的是，链霉素中的硫酸盐通过促进硫酸盐还原菌(SRB)增殖，间接增加硫代硫酸盐生成。该发现不仅验证了生物传感器的可靠性，还揭示了抗生素诱导炎症的新机制。

结论与展望

这项研究首次实现工程菌的超声成像，其价值体现在三方面：(1)诊断层面，将结肠镜检查转化为"喝酸奶+做B超"的便捷流程；(2)技术层面，建立TCS-重组酶-ARG的模块化设计框架；(3)科学层面，阐明硫代谢在抗生素相关肠炎中的作用。未来通过优化菌株定植策略(如代谢驯化)和成像算法，该技术有望拓展至更多胃肠道疾病的动态监测。