疫苗接种诱导的B细胞受体库可预测性研究：基于Tdap加强免疫的BCR克隆型扩张规律与预测模型构建

本研究针对疫苗接种后B细胞受体(BCR)克隆型扩张的预测难题，通过测序19名Tdap加强免疫者D0/D7时间点的BCR重链库，结合单克隆抗体数据库(tdap-monoclonal-db)和留一法(LOO)建模，发现克隆搜索(CloneSearch)方法在90% CDRH3相似度阈值下特异性达100%，而深度学习模型CDRH3_AbLang将ROC-AUC提升至0.74。研究首次证实BCR克隆型扩张具有跨个体可预测性，为疫苗免疫监测提供了新方法学框架。

　　

疫苗如何塑造我们的免疫记忆？这个问题困扰着免疫学家数十年。当疫苗注入人体，B细胞会产生特异性受体(BCR)，形成"记忆部队"以备未来病原体入侵。然而，这些受体库的扩张规律是否可预测？针对这一科学难题，Eve Richardson团队在《ImmunoInformatics》发表的研究给出了突破性答案。

研究聚焦破伤风-白喉-无细胞百日咳(Tdap)疫苗这一经典模型。当前疫苗研发面临关键瓶颈：缺乏评估免疫应答的精准生物标志物。虽然已知记忆B细胞通过BCR识别抗原，但哪些克隆型会被疫苗选择性扩增仍是未解之谜。更棘手的是，现有单克隆抗体数据库规模有限，传统序列比对方法敏感性不足，难以捕捉复杂的BCR-抗原互作规律。

为破解这些难题，研究人员设计了多维度研究策略：首先对19名Tdap加强免疫者进行纵向追踪，使用SMART-Seq技术获取接种前(D0)和接种后7天(D7)的外周血单个核细胞(PBMC)样本，通过高通量测序解析BCR重链库。采用Immcantation流程进行生物信息学分析，定义克隆型时采用90% CDRH3相似度的严格标准。创新性地构建了两个预测数据库：基于文献挖掘的疫苗单抗数据库(tdap-monoclonal-db)和来自队列的疫苗接种者数据库(tdap-vaccinee-db)。运用机器学习方法比较了CloneSearch序列比对、蛋白语言模型(如AbLang2/ESM)嵌入和深度神经网络等预测策略。

B细胞受体库特征演变

研究发现D7时段的BCR库呈现显著特征：克隆性指数(Gini)从0.77跃升至0.87，表明克隆扩张高度集中；平均IGHV体细胞突变率从93%降至92%，CDRH3长度从14.9增至15.3个氨基酸。这些变化使D0/D7库区分准确率达98%，证实疫苗引发了显著的BCR库重塑。值得注意的是，无细胞百日咳(aP)初免者比全细胞(wP)初免者表现出更强的IgE应答，这与既往过敏反应研究相呼应。

克隆型扩张定义标准

团队建立了严格的扩张克隆型定义：D7时规模进入前10%、相对D0增长≥5倍、且非D0高丰度克隆。基于该标准，在84,076个克隆型中鉴定出8,103个阳性克隆，构建了首个Tdap疫苗扩张克隆型数据库(tdap-vaccinee-db)。

单抗数据库的预测局限

使用CloneSearch比对tdap-monoclonal-db时发现，即便在宽松的70%阈值下，仅能识别7.8%的扩张克隆型。一个IGHV4-39/IGHJ5抗破伤风类毒素(TT)的"TT-01"克隆型在84%个体中被检出，凸显"公共克隆型"的存在。但整体预测性能有限(ROC-AUC=0.52)，反映出现有单抗数据库的覆盖不足。

跨个体学习模型的突破

研究最具创新性的发现是：通过留一法(LOO)训练的生物基线模型(整合CloneSearch、IGHV使用频率和突变特征)将预测性能提升至ROC-AUC=0.66。而基于AbLang2语言模型的CDRH3_V分类器进一步将性能推至0.74，其预测分数与CDRH3长度、IGHJ6基因使用显著相关。

疫苗特异性验证

当应用Tdap训练模型分析埃博拉(EBOV)疫苗数据时，其区分Tdap与EBOV扩张克隆型的AUC达0.75，显著优于随机分类，证实模型具有疫苗特异性。

这项研究开创性地证明：BCR克隆型扩张具有跨个体的可预测性，突破了传统单抗数据库的局限。建立的预测框架包含三大价值：1) 比较了多种BCR特异性预测方法；2) 提供了标准化数据集；3) 开发了疫苗前后BCR库比较的方法学体系。

从更广阔的视角看，该研究为"反向疫苗学"提供了新思路——通过解码BCR扩张规律指导疫苗设计。特别是发现aP疫苗引发的IgE特征性应答，为优化百日咳疫苗安全性提供了分子线索。随着免疫数据库的扩充，这种预测方法有望应用于个性化疫苗接种策略和新型疫苗评估，最终实现"精准免疫"的愿景。