基于深度势能注意力机制(DPA-2)的药物分子神经网络势能模型实现从头算精度

计算机辅助药物设计(CADD)领域迎来突破性进展！研究人员开发出基于深度势能注意力架构(DPA-2)的神经网络势能模型DPA-2-Drug，可精准预测含H/C/N/O/F/S/Cl/P八种元素的类药分子相互作用。该模型通过温度加速和增强采样技术构建训练集，在扭转扫描、结构弛豫和高温分子动力学(MD)模拟中展现出媲美ωB97XD/6-31G**密度泛函理论(DFT)的化学精度，计算效率较半经验方法显著提升，为药物开发提供全新工具。

　　

在计算机辅助药物设计(CADD)领域，精确计算分子间相互作用犹如寻找"化学罗盘"——传统量子力学(QM)方法虽准确但计算成本高昂，而经典力场方法又牺牲了精度。这种"鱼与熊掌"的困境严重制约了新药研发效率。更棘手的是，类药分子化学空间估计达10⁶⁰量级，其构象空间更是浩瀚无垠，这对机器学习(ML)模型的表征能力提出空前挑战。

为破解这一难题，研究团队创新性地开发了DPA-2-Drug深度势能模型。这项发表于《Research》的研究，通过融合注意力机制的神经网络架构与智能采样策略，成功实现了药物分子势能面(PES)的精准重构。研究人员采用多管齐下的技术路线：首先基于ChEMBL29数据库构建含8种关键元素(H/C/N/O/F/S/Cl/P)的分子库；继而运用DP-GEN平台的并发学习算法，结合温度加速(300-750K)和OPES增强采样技术，高效构建含140万构型的训练集；最终采用6层repformer的DPA-2架构，以6?和4?双截断半径捕捉近远程相互作用。

在"扭转构象"测试中，模型在Genentech、Biaryl和TorsionNet-500数据集上展现出惊人精度：扭转势垒高度平均绝对误差(MAEB)仅0.22 kcal/mol，100%体系误差<1 kcal/mol化学精度阈值。相较于ANI-2x和Schr?dinger-ANI等现有模型，DPA-2-Drug在二维扭转剖面预测中同样优势显著，半胱氨酸二肽体系能量误差控制在30 kcal/mol范围内。

"结构弛豫"实验揭示，当以DFT优化结构为起点时，DPA-2-Drug与参考DFT的几何构型均方根偏差(RMSD)仅0.23?，80%体系的能量差<1 kcal/mol。值得注意的是，即便对含20-70个重原子的复杂分子（远超训练集尺寸），模型仍保持优异表现，显著优于GFN2-xTB等半经验方法。

在最具挑战性的"高温MD模拟"中，750K下3ns的轨迹分析显示，模型对相对能量的MAE稳定在1.5 kcal/mol左右，力预测MAE约0.7 kcal/mol/?。与AIMNet2、MACE-OFF23等先进模型相比，DPA-2-Drug在保持精度的同时，对148原子体系仍保持51ms/步的运算速度，较GFN2-xTB提速6倍以上。

这项研究标志着药物分子模拟进入"量子精度+经典效率"的新纪元。DPA-2-Drug模型不仅填补了传统QM方法与力场间的技术鸿沟，其创新的并发学习策略更将训练集规模压缩至传统方法的1/4。尽管当前模型尚无法处理带电体系和自由基，但其架构已为引入长程静电作用预留空间。该成果为虚拟筛选、构象预测等药物研发关键环节提供了变革性工具，其技术框架更可拓展至材料设计、催化反应等领域，展现出广阔的跨学科应用前景。