Gpr35通过调控神经炎症和富集肠道乳酸杆菌缓解帕金森病的机制研究

本研究针对帕金森病(PD)中肠-脑轴与肠道菌群紊乱的关联机制，首次揭示G蛋白偶联受体35(Gpr35)通过调控神经炎症、富集肠道乳酸杆菌(Lactobacillus)及调节酪氨酸/色氨酸代谢通路，在PD病理进程中发挥关键保护作用。研究人员通过构建Gpr35?/?小鼠模型、粪菌移植(FMT)和细胞实验证实，Gpr35激动剂KYNA可显著改善运动障碍、抑制小胶质细胞活化并减少多巴胺能神经元凋亡，为PD治疗提供了新靶点。

　　

帕金森病研究新突破：肠道受体如何成为神经保护的"守门人"

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，全球患者已超1000万。尽管α-突触核蛋白(α-syn)聚集和黑质多巴胺能神经元丢失已被确认为核心病理特征，但近年来肠道菌群紊乱与神经炎症的恶性循环被证实是推动疾病进展的"隐形推手"。有趣的是，约75%的PD患者早在运动症状出现前就表现出便秘等肠道功能障碍，这种"肠脑共病"现象促使科学家将目光投向连接二者的分子桥梁——G蛋白偶联受体35(Gpr35)。这个在肠道上皮和免疫细胞中高表达的孤儿受体，能否成为破解肠-脑对话密码的关键？

为解答这一科学问题，研究团队在《Research》发表了开创性成果。他们采用多组学联用策略，整合了Gpr35基因敲除小鼠的神经行为学评估、16S rRNA测序、代谢组学分析，以及BV-2小胶质细胞和SN4741多巴胺能神经元的体外模型。关键技术包括：1) 建立亚急性MPTP诱导的PD小鼠模型；2) 抗生素清除肠道菌群后的粪菌移植实验；3) 激光共聚焦显微镜定量分析黑质致密部TH⁺神经元；4) LC-MS/MS蛋白质组学解析KYNA调控的分子网络；5) siRNA基因沉默验证Gpr35功能特异性。

Gpr35缺失加剧PD病理进程

通过对比野生型(WT)和Gpr35^?/?小鼠在MPTP处理后的表现，研究发现基因敲除组出现更严重的运动功能障碍（转棒测试时间延长38%），黑质区酪氨酸羟化酶(TH)⁺神经元丢失增加2.1倍，小胶质细胞标志物IBA1⁺和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达显著升高。透射电镜显示，Gpr35^?/?小鼠线粒体嵴断裂现象更为突出。

肠道菌群-代谢物轴失衡

16S测序揭示Gpr35缺失导致肠道菌群α多样性降低，其中益生菌Lactobacillus丰度下降67%，而条件致病菌Parasutterella增加3.8倍。代谢组学发现色氨酸代谢产物犬尿喹啉酸(KYNA)异常积累，神经活性配体-受体相互作用通路显著富集。粪菌移植实验证实，WT小鼠菌群可改善PD小鼠运动功能，而Gpr35^?/?供体菌群效果减半。

KYNA的双重保护机制

体外实验显示，Gpr35内源性激动剂KYNA(50μM)使LPS刺激的BV-2细胞炎症因子IL-1β分泌降低54%，同时提升超氧化物歧化酶(SOD)活性1.8倍。在共培养体系中，KYNA通过抑制NF-κB p65核转位，使SN4741神经元凋亡率下降62%。siRNA沉默Gpr35后，这些保护效应被完全逆转。

肠屏障完整性的关键作用

组织学分析显示Gpr35^?/?小鼠结肠隐窝结构破坏，紧密连接蛋白Claudin 5表达减少41%。有趣的是，虽然粪菌移植未能修复肠绒毛/隐窝比例，但显著减轻了炎症细胞浸润，提示菌群调控独立于结构修复的免疫调节功能。

这项研究首次阐明Gpr35通过"肠-脑双靶点"调控PD的新机制：在肠道侧，它维持菌群稳态和代谢物平衡，特别是富集Lactobacillus并调节色氨酸/酪氨酸代谢；在神经侧，其激动剂KYNA直接抑制小胶质细胞M1型极化，减轻氧化应激和线粒体损伤。该发现为开发基于微生物组-Gpr35协同调控的PD治疗策略提供了理论依据，KYNA或可成为兼具抗炎和神经保护功能的候选药物。未来研究需在α-syn转基因动物模型中验证该通路对蛋白质病理性聚集的影响，并探索菌群代谢物-Gpr35互作的结构基础。