综述：巨噬细胞中宿主导向的结核分枝杆菌治疗靶点及其配体

这篇综述深入探讨了宿主导向疗法（HDT）作为结核病（TB）治疗新策略的潜力，重点聚焦巨噬细胞中调控自噬（autophagy）、吞噬体成熟、代谢重编程和细胞死亡的关键靶点（如mTOR/AMPK、P2RX7、TFEB等），强调其通过增强宿主免疫防御、缩短疗程及对抗耐药菌株（MDR-TB）的独特优势。

　　

摘要

结核病（TB）由结核分枝杆菌（Mtb）引起，仍是全球致死率最高的传染病之一。尽管抗生素联合疗法显著提升了治愈率，但耐药性、潜伏感染和漫长疗程仍是重大挑战。宿主导向疗法（HDT）通过调控宿主免疫机制（如巨噬细胞功能）成为极具潜力的辅助策略，其优势在于可增强传统抗生素疗效、缩短疗程并降低耐药风险。

HDT靶向自噬增强：突破病原体免疫逃逸

自噬是宿主清除胞内Mtb的核心机制。当Mtb通过毒力因子逃逸吞噬体时，选择性自噬（xenophagy）可将其捕获并降解。关键靶点包括：

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  mTOR抑制：雷帕霉素通过抑制mTORC1促进自噬，但可能因反馈激活受限。新型双靶点抑制剂如依维莫司（everolimus）可同时阻断mTORC1/2，临床显示其能减少肉芽肿并改善肺功能。

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  AMPK激活：二甲双胍（metformin）通过升高AMP/ATP比值激活AMPK，进而抑制mTOR并诱导自噬，对敏感和耐药Mtb均有效，且能协同异烟肼（isoniazid）增强杀菌效果。

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  P2RX7与TFEB调控：ATP受体P2RX7激活可提升溶酶体活性，而转录因子EB（TFEB）上调（如他莫昔芬）能促进自噬相关基因表达，两者均显著降低Mtb负荷。

靶向吞噬体成熟：破解病原体“酸屏障”

Mtb通过抑制吞噬体-溶酶体融合及酸化（如下调v-ATPase）实现存活。HDT策略包括：

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  腺苷酸环化酶/cAMP通路干预：阻断PKA可恢复肌动蛋白组装，促进融合。

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  胆固醇代谢调节：他汀类药物（如辛伐他汀）通过抑制HMG-CoA还原酶减少巨噬细胞脂质蓄积，增强吞噬体成熟并协同标准疗法（RHZE）。

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  Src激酶抑制：AZD0530通过PI3K/Akt/mTOR通路促进酸化，但对耐药菌株的细胞毒性需优化。

巨噬细胞极化与代谢重编程：重塑免疫微环境

Mtb可驱动巨噬细胞向抗炎M2表型转化以利于生存。HDT通过以下途径逆转极化：

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  p38 MAPK激活：比阿培南（biapenem）和醉茄素A（withaferin A）通过此通路诱导促炎M1极化，对抗MDR-Mtb。

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  糖酵解-Warburg效应：HIF-1^ɑ激动剂（如CoCl₂）或胱硫醚γ-裂解酶抑制剂可增强糖酵解，提升ROS杀菌能力。

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  脂代谢干预：PPARγ拮抗剂（如GW7647）或DGAT1抑制剂（T863）减少脂滴形成，削弱Mtb持久性。

细胞死亡调控：平衡保护与损伤

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  促凋亡策略：JNK激活剂（茴香霉素）或Mcl-1抑制剂可增强T细胞交叉提呈，而sirtuin 2抑制亦能促进凋亡。

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  抗坏死性凋亡：环孢素A通过阻断线粒体通透性转换孔（mPTP）抑制Mtb诱导的坏死，但需验证其在TB中的效果。

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  铁死亡与焦亡：脂质过氧化抑制剂（ferrostatin-1）可限制Mtb扩散，而焦亡（pyroptosis）调控需谨慎以避免炎症过度。

展望：HDT的挑战与机遇

尽管HDT前景广阔，其临床应用仍面临机制复杂性、个体化治疗需求及与传统抗生素的协同优化等问题。未来需结合单细胞组学、纳米递药系统等技术，推动HDT成为TB综合管理的革新性手段。