综述：表皮葡萄球菌——理解生物膜、共生关系及更多领域的关键

这篇综述系统阐述了表皮葡萄球菌（S. epidermidis）在生物膜感染（PIA/ica基因）、皮肤共生免疫（T细胞激活）及生物治疗载体三大领域的核心作用。作者以历史研究脉络为轴，揭示了该菌从"医院感染病原体"到"皮肤微生态调节者"的角色演变，特别强调了其多糖胞间粘附素（PIA/PNAG）和积累相关蛋白（Aap）在生物膜形成中的分子机制，以及作为活菌疫苗载体的转化医学潜力。

　　

【ABSTRACT】

表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）作为人体皮肤的常驻菌群，其双重身份令人着迷：既是医疗器械生物膜感染的主要病原体，又是皮肤免疫调节的关键参与者。该菌产生的多糖胞间粘附素（PIA/PNAG）和积累相关蛋白（Aap）构成的生物膜基质，使其成为研究细菌群体行为的经典模型。近年更因其在皮肤共生免疫中的特殊作用，以及作为抗肿瘤疫苗载体的应用潜力，成为微生物学与免疫学交叉研究的热点。

【INTRODUCTION】

1880年苏格兰外科医生Alexander Ogston首次描述葡萄球菌的葡萄串状形态，1884年Rosenbach根据色素差异将其分为金黄色（S. aureus）和白色（S. albus，后更名为S. epidermidis）两大类。现代分类依据凝固酶活性将其分为凝固酶阳性（如S. aureus）和凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS），后者包含S. epidermidis等众多物种。

20世纪后期，随着介入医疗设备广泛应用，S. epidermidis作为生物膜相关感染的主要病原体崭露头角。其产生的"粘液"后被证实为PIA——由ica基因编码的N-乙酰葡糖胺聚合物。21世纪以来，随着微生物组研究兴起，该菌作为皮肤优势共生菌的免疫调节功能受到空前关注，使其成为少数横跨病原微生物学与共生免疫学研究的模式菌株。

【BIOFILMS AND BIOFILM INFECTIONS】

德国科学家Georg Peters团队早期发现S. epidermidis对医疗器械的粘附特性，Dietrich Mack则解析了PIA的化学结构。随后的研究揭示：ica操纵子编码的IcaB通过去乙酰化修饰赋予PIA正电荷特性，这对生物膜稳定性至关重要。而Aap蛋白则通过锌离子介导形成淀粉样纤维，构成生物膜的"钢筋骨架"。

有趣的是，群体感应系统（agr）突变株反而形成更致密的生物膜，这与传统认知相反。机制研究表明，agr调控的酚溶性调节素（PSMs）通过"去垢剂效应"促进生物膜通道形成和细菌扩散。这种"自我解聚"的生物学策略在P. aeruginosa等病原体中同样存在，说明生物膜动态平衡的进化保守性。

在耐药性方面，S. epidermidis生物膜使抗生素最低抑菌浓度（MIC）提高100-1000倍。其PIA基质如同"分子盔甲"，既能阻碍抗生素渗透，又能屏蔽免疫识别。这种特性使其成为研究生物膜相关耐受性的理想模型。

【BENEFICIAL FUNCTIONS IN THE SKIN MICROBIOME】

Belkaid团队突破性研究发现，特定S. epidermidis菌株可激活皮肤驻留T细胞亚群，这些"共生特异性T细胞"不仅能增强屏障功能，还参与组织修复甚至神经元再生。这种免疫调节具有菌株特异性，可能与特定微生物模式分子相关。

在皮肤微生态维持方面，S. epidermidis通过分泌鞘磷脂酶（Ssme）帮助宿主合成神经酰胺，这是皮肤屏障的关键组分。Scharschmidt团队则揭示，新生儿期定植的S. epidermidis能诱导调节性T细胞（Treg）活化，建立免疫耐受。值得注意的是，用于这些研究的表皮素（epidermin）产生菌株ATCC12228虽不形成生物膜，但具有卓越的遗传操作特性。

【A THERAPEUTIC TOOL】

Fischbach团队开创性地将S. epidermidis改造为"活体疫苗工厂"。通过在其Aap蛋白中嵌入肿瘤抗原，皮肤定植的工程菌可诱导全身性抗肿瘤T细胞反应。更巧妙的是，利用人体对Aap的自然抗体反应，将外源抗原与Aap融合表达，可实现高效免疫接种。这种"皮肤共生菌-疫苗"平台避免了传统活疫苗的毒力风险，为肿瘤免疫治疗提供了新思路。

【OUTLOOK】

未来研究需解决三大关键问题：其一，解析不同菌株免疫调节差异的分子基础；其二，开发能长期定植的工程菌株（如引入细菌素增强竞争优势）；其三，优化动物模型（考虑使用小鼠共生菌S. xylosus进行机制研究）。尽管挑战重重，S. epidermidis因其独特的"病原-共生"双重特性，必将在生物医学研究中持续发挥不可替代的作用。