综述：Z-DNA结合蛋白1介导的程序性细胞死亡机制及治疗意义

这篇综述系统阐述了Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）通过其独特的Zα结构域和RHIM结构域识别病毒核酸（Z-RNA/Z-DNA），调控多种程序性细胞死亡（PCD）通路（如凋亡、坏死性凋亡、焦亡、PANoptosis等）的分子机制，并探讨其在感染性疾病、神经系统疾病、肿瘤等领域的治疗潜力。文章重点解析了ZBP1与RIPK3、CASP8等关键分子的相互作用网络，提出靶向ZBP1-PANoptosome复合物的药物设计策略，为相关疾病治疗提供新思路。

　　

Z-DNA结合蛋白1的结构与功能

ZBP1最初被发现是干扰素（IFN）诱导的肿瘤相关蛋白，其N端含有两个Zα结构域（Zα1和Zα2）可特异性识别左旋Z构象核酸，C端则包含介导蛋白互作的RHIM结构域。在生理状态下，ZBP1在小肠、淋巴组织中高表达；在病毒感染或氧化应激等病理条件下，ZBP1通过感知线粒体DNA（mtDNA）释放的Z-DNA激活下游信号。

ZBP1调控的程序性死亡网络

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  坏死性凋亡：ZBP1通过RHIM结构域招募RIPK3，磷酸化MLKL形成膜孔道。有趣的是，RIPK1在人类细胞中促进ZBP1-RIPK3结合，而在小鼠细胞中起抑制作用。

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  PANoptosis：IAV感染时，ZBP1与NLRP3炎症小体、RIPK1/RIPK3组装成PANoptosome，同步激活CASP1（焦亡）、CASP8（凋亡）和MLKL（坏死性凋亡）。

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  焦亡调控：在阿尔茨海默病模型中，ZBP1通过IRF3-NLRP3轴促进神经元焦亡，敲除ZBP1可改善认知功能。

疾病治疗新靶点

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  抗病毒免疫：流感病毒Z-RNA激活ZBP1后触发细胞死亡清除病毒，但过度反应会导致细胞因子风暴。靶向Zα结构域的疫苗蛋白E3可阻断这一过程。

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  肿瘤免疫：黑色素瘤中，小分子化合物CBL0137诱导ZBP1依赖的癌细胞坏死性凋亡，显著增强PD-1抑制剂疗效。而在多发性骨髓瘤中，ZBP1-TBK1-IRF3轴反常促进肿瘤增殖，需特异性抑制剂干预。

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  神经保护：热射病模型中，HSF1驱动的ZBP1过表达导致脑细胞死亡，抑制ZBP1-RIPK3互作可提高生存率。

AI驱动的药物设计前沿

尽管目前尚无直接靶向ZBP1的临床药物，但深度学习模型已成功预测ZBP1与RIPK3的结合界面。通过生成对抗网络（GAN）设计的Zα结构域抑制剂，在类器官模型中显示出阻断ZBP1介导的肠炎性细胞死亡潜力。未来结合冷冻电镜解析ZBP1-PANoptosome三维结构，将加速精准药物的开发。

挑战与展望

ZBP1在不同疾病中的双刃剑效应（如抗感染与促炎症）仍是转化难点。近期发现ADAR1通过编辑内源性RNA抑制ZBP1过度激活的机制，为平衡治疗提供新思路。此外，靶向递送技术（如外泌体装载ZBP1 siRNA）在急性肺损伤动物模型中的成功，预示着组织特异性调控的广阔前景。