非洲绿猴模型揭示亨德拉病毒基因型1与基因型2的致病性差异及其对人类感染的启示

这篇研究通过非洲绿猴（AGM）模型系统比较了亨德拉病毒（HeV）基因型1（HeV-g1）和基因型2（HeV-g2）的致病性差异。实验显示，HeV-g1（Redlands株）感染导致AGM急性致死性疾病，病理特征与人类感染高度一致；而HeV-g2（Gympie株）感染仅引发轻度症状且80%存活，提示其对人体的致病性可能较低。研究为HeV疫苗和治疗药物的临床前评估提供了关键数据，并首次揭示了HeV-g2的减毒特性。

　　

摘要

亨德拉病毒（HeV）作为高致死性人兽共患副黏病毒，近三十年来在澳大利亚反复暴发，导致人类和动物重症。本研究首次在非洲绿猴（AGM）模型中对比了HeV基因型1（HeV-g1，Redlands株）和基因型2（HeV-g2，Gympie株）的致病性。HeV-g1感染引发典型急性疾病，所有受试AGM在7.4±1天内死亡；而HeV-g2感染组仅1/5死亡，其余表现为自限性症状。病毒学分析显示，HeV-g2在体外复制能力显著低于HeV-g1（Vero细胞峰值滴度7.1 vs 8.9 log₁₀ PFU/mL），且感染AGM的组织病毒载量降低1-2 log₁₀。病理学证实HeV-g1可诱发广泛肺泡损伤、血管炎和神经元感染，而HeV-g2仅引起轻度间质性肺炎且免疫组化阴性。转录组学揭示HeV-g1感染晚期伴随干扰素刺激基因（ISGs）和炎症因子（IL1B、IL18）的异常激活，而HeV-g2感染以T细胞相关基因（IL15、CCR8）上调为特征。

引言

自1994年首次暴发以来，HeV已造成7例人类感染（4例死亡）和109例马科动物死亡。自然宿主为狐蝠属（Pteropus），其栖息地破坏与病毒外溢密切相关。HeV基因组编码9种蛋白，其中糖蛋白G通过结合EphrinB2/B3受体介导细胞入侵。2015年发现的HeV-g2与经典HeV-g1基因组差异达11%，但其人类致病性未知。AGM模型是评估抗HeV药物的金标准，但此前缺乏对HeV-g1 Redlands株和HeV-g2的系统研究。

方法

实验采用5×10⁵ PFU的HeV-g1或HeV-g2经鼻-气管联合途径感染AGM，每日监测临床评分。通过qRT-PCR（检测F基因）和空斑试验定量病毒载量，纳米线技术（Nanostring）分析全血转录组，多重免疫检测法测定血管损伤标志物（如P-selectin、sCD40L）。病理学采用H&E染色和抗N蛋白免疫组化（IHC）。

结果

体外生长动力学

HeV-g2在Vero、A549和extEqFL细胞中的复制效率均低于HeV-g1，峰值滴度差异达1.8 log₁₀（p<0.01），提示其固有复制缺陷。

生存与临床特征

HeV-g1组AGM出现呼吸困难（4/5）、抽搐（2/5）和体重下降（平均-15%），而HeV-g2组仅表现短暂发热。血清学显示HeV-g2感染后28天产生交叉中和抗体（NT₅₀ 1:320-1:640）。

病毒学与病理

HeV-g1组血液峰值vRNA达9.2 log₁₀ GEq/mL，肺组织载量12.6 log₁₀ GEq/g，伴广泛肺泡巨噬细胞IHC阳性；HeV-g2组血液vRNA峰值降低1 log₁₀（p=0.03），且未检出活病毒。脑干血管周套式炎症是HeV-g2幸存者的特征性改变。

免疫应答

HeV-g1终末期样本高表达ISGs（IFIT1/2）和凝血相关基因（PAI-1），而HeV-g2以抗原呈递基因（HLA-DRB1）上调为主。血管损伤标志物sCD40L在HeV-g2感染后持续升高至21天，可能与迟发性CNS炎症相关。

讨论

本研究首次证实HeV-g2在灵长类模型中减毒，其机制可能涉及G蛋白低融合活性（hypofusogenic）和复制效率下降。尽管HeV-g2在马类仍具高致死性，但人类接触者无感染报告的现象与AGM数据吻合。需警惕的是，幸存AGM中持续的血管炎症标志物提示迟发性神经病变风险，这与人类HeV复发型脑炎的临床担忧一致。未来研究应聚焦HeV-g2跨物种传播的分子屏障，以及sCD40L等生物标志物对预后评估的价值。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容；专业术语如EphrinB2、ISGs等均按原文格式标注；上标/下标使用^{/_{标签规范呈现）}}