综述：RNA在医学中的革命：从基因调控到临床治疗

这篇综述系统梳理了RNA生物学突破如何推动治疗范式转变，重点阐述了反义寡核苷酸(ASO)、RNA干扰(siRNA)、剪接转换寡核苷酸(SSO)和适配体(aptamer)等RNA疗法的分子机制及临床应用。文章通过时间轴展示从1950年代RNA发现到2020年代基因调控药物的演进历程，详细解析了15种FDA批准RNA药物的作用靶点（如SOD1、TTR、DMD等）和适应症（如SMA、DMD、AMD等），并展望了化学修饰和递送系统的创新方向。

　　

RNA生物学革命：从分子机制到临床突破

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   引言

   RNA已从遗传信息的被动传递者蜕变为细胞过程的动态调控者和强大治疗工具。这一转变始于20世纪中叶的重大发现：1956年Rich和Davies鉴定单链RNA，1961年Jacob和Monod发现mRNA。随着RNase H介导的RNA切割(1969)、RNA剪接(1977)、microRNA(1993)、RNA干扰(1998)和CRISPR编辑(2016)等里程碑式突破，RNA的功能多样性为治疗开发开辟了新途径。

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   RNA加工与蛋白质合成之旅

   真核细胞中，RNA聚合酶II将DNA转录为前体mRNA，经历5'端加帽、剪接和聚腺苷酸化后形成成熟mRNA。剪接异常与多种疾病相关，如SMN2基因外显子7跳跃导致的脊髓性肌萎缩症(SMA)。FDA批准的剪接调节药物nusinersen通过阻断hnRNPA1/A2结合，成功恢复SMN蛋白功能。

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   内源性核酸酶介导的RNA切割

   3.1 反义寡核苷酸与小干扰RNA的基因沉默机制

   ASO通过RNase H降解靶标mRNA，如治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)的inotersen。siRNA则通过RISC复合物精确切割目标mRNA，代表性药物patisiran采用GalNAc递送系统靶向肝细胞TTR mRNA。

3.2 FDA批准的反义寡核苷酸药物

• Fomivirsen：首个ASO药物(1998年)，治疗巨细胞病毒视网膜炎

• Mipomersen：靶向ApoB-100 mRNA，降低LDL胆固醇

• Tofersen：2023年获批治疗SOD1突变型肌萎缩侧索硬化(ALS)，可降低神经丝轻链水平

3.3 FDA批准的小干扰RNA药物

• Givosiran：靶向ALAS1 mRNA，治疗急性肝性卟啉症

• Inclisiran：长效PCSK9抑制剂，每年仅需注射两次

• Lumasiran/Nedosiran：分别靶向HAO1和LDHA，治疗原发性高草酸尿症

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   剪接调控

   4.1 前体mRNA剪接的调控

   剪接体由U1、U2、U4、U5、U6 snRNP组成，其功能异常可导致外显子错误跳跃。DMD患者中，约13%的病例存在外显子51缺失，这促使了eteplirsen等外显子跳跃疗法的发展。

4.2 FDA批准的剪接转换寡核苷酸

• Milasen：个性化药物治疗Batten病，纠正CLN7基因异常剪接

• 针对DMD的PMO药物：包括eteplirsen(外显子51)、golodirsen(外显子53)等，通过恢复阅读框产生缩短但功能性的肌营养不良蛋白

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   RNA-蛋白质相互作用与短RNA调控

   5.1 适配体技术与特定蛋白互作

   通过SELEX技术筛选的适配体可高亲和力结合靶标，如抗VEGF165的pegaptanib。其稳定性通过2'-氟和2'-O-甲基修饰显著提升。

5.2 FDA批准的适配体药物

• Avacincaptad pegol：靶向补体C5，治疗地图样萎缩

• Defibrotide：多核苷酸混合物，预防造血干细胞移植后肝静脉闭塞病

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   其他RNA疗法

   Imetelstat作为首个端粒酶抑制剂，2024年获批治疗骨髓增生异常综合征(MDS)。该硫代磷酸寡核苷酸靶向hTR模板，阻断端粒延长。

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   RNA治疗未来方向

   化学修饰(如m⁶A、ψ)和新型RNA结构(环状RNA、增强子RNA)研究正推动第二代疗法发展。GalNAc之外的递送系统，如抗体片段和脂质纳米颗粒，有望突破肝脏靶向限制。RNA诊断与治疗的结合将实现更精准的医学干预。

这场方兴未艾的RNA医学革命，正将基础生物学发现转化为拯救生命的创新疗法，为遗传病、癌症和传染性疾病等提供前所未有的治疗机遇。