白细胞免疫球蛋白样受体家族(LILR)在肾透明细胞癌中的预后价值及免疫调控机制研究

这篇研究通过多组学分析揭示了白细胞免疫球蛋白样受体(LILR)家族在肾透明细胞癌(ccRCC)中的异常表达模式，构建了基于LILRA2/LILRB2/LILRB3/LILRB5的预后风险模型(LARS)，证实其与肿瘤分期、免疫微环境及靶向治疗敏感性显著相关。核心基因LILRB3通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进肿瘤进展，并上调PD-L1表达介导免疫逃逸，为ccRCC的免疫治疗提供新靶点。

　　

背景

肾细胞癌(RCC)作为全球第14大常见恶性肿瘤，其中肾透明细胞癌(ccRCC)占比达70-80%。尽管手术和靶向治疗取得进展，晚期患者5年生存率仍不理想。白细胞免疫球蛋白样受体(LILR)家族作为免疫调节关键分子，其成员LILRB亚家族通过免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)介导免疫抑制信号，在肿瘤微环境调控中发挥重要作用。

研究方法

研究整合TCGA-KIRC、GSE15641等5个数据库的602例样本，采用10种机器学习算法构建预后模型。通过ssGSEA、ESTIMATE评估免疫浸润，结合CPTAC蛋白质组数据验证核心基因表达。体外实验采用shRNA沉默LILRB3，通过CCK-8、Transwell等技术验证其功能，Western Blot检测PI3K/AKT/mTOR通路蛋白。

关键发现

1. 1.

   染色体定位与互作网络：LILR家族基因簇位于19q13.4区域，与FCGR/FCRL家族存在密切互作。

2. 2.

   差异表达特征：LILRA1/2/5和LILRB1/2/3在ccRCC中显著高表达，其中LILRB3在CPTAC蛋白质组中表达量提升3.2倍。

3. 3.

   预后模型效能：StepCox+Enet算法构建的4基因模型在验证集中C-index达0.72，高风险组5年生存率降低58%。

4. 4.

   免疫微环境调控：高风险组CD8⁺T细胞浸润增加但功能抑制，PD-L1(CD274)表达升高2.4倍，IPS评分提示对PD-1/CTLA-4抑制剂更敏感。

5. 5.

   核心机制解析：LILRB3敲除使A498细胞迁移能力下降67%，通过下调p-AKT(Ser473)和p-mTOR(Ser2448)抑制PI3K通路活性，同时PD-L1蛋白表达降低41%。

临床转化价值

1. 1.

   治疗策略：CMap分析提示阿法替尼对高风险患者更有效，GDSC数据库显示14种TKI药物敏感性差异。

2. 2.

   诊断应用：构建的列线图整合年龄、M分期和LARS评分，预测3年生存率的校准曲线斜率接近理想值(0.98)。

创新与局限

研究首次系统阐明LILR家族在ccRCC中的多组学特征，但存在样本量有限、未开展体内实验等不足。未来需通过类器官模型和临床试验进一步验证LILRB3靶向治疗的可行性。

结论

LILR家族特征尤其是LILRB3可作为ccRCC预后预测和免疫治疗响应的新型生物标志物，其双重调控肿瘤增殖和免疫逃逸的机制为联合靶向治疗提供理论依据。