综述：马凡综合征的治疗机遇：当前视角

这篇综述系统梳理了马凡综合征(MFS)的诊疗进展，聚焦于由原纤维蛋白-1(FBN1)基因突变引发的结缔组织病变机制。文章涵盖传统药物(β受体阻滞剂/ARBs)、手术创新(主动脉根部置换术/VSRR)到前沿基因治疗(CRISPR-Cas9/AAV载体)等干预策略，特别强调转化生长因子-β(TGF-β)信号通路与基质金属蛋白酶(MMPs)在主动脉瘤形成中的核心作用，为个体化治疗提供新视角。

　　

马凡综合征的治疗机遇：当前视角

Abstract

马凡综合征(MFS)作为常染色体显性遗传的结缔组织病，主要由FBN1基因突变引发。该病以眼部、骨骼和心血管系统病变为特征，其中心血管并发症最具致命性。当前治疗主要通过药物(如β受体阻滞剂和血管紧张素受体拮抗剂ARBs)和手术干预延缓疾病进展。新兴的CRISPR-Cas9基因编辑和诱导多能干细胞(iPSC)技术为揭示FBN1突变异质性和超越TGF-β信号通路的疾病机制提供了新平台。

Pathogenesis

FBN1编码的原纤维蛋白-1是弹性纤维形成的关键糖蛋白，其突变导致TGF-β信号通路异常激活。自由TGF-β与细胞表面受体结合后，触发下游SMAD2/3磷酸化级联反应，最终引起弹性纤维降解、平滑肌细胞凋亡和基质金属蛋白酶(MMPs)过度表达。最新研究发现，氧化应激(ROS)、一氧化氮(iNOS)信号失调和线粒体功能障碍共同促进主动脉瘤形成。值得注意的是，Loeys-Dietz综合征等疾病与MFS共享TGF-β通路异常机制，提示靶向该通路可能具有广谱治疗价值。

Pharmacotherapy

β受体阻滞剂仍是MFS一线药物，而ARBs(如氯沙坦)通过双重抑制血管紧张素II和TGF-β活性展现协同效应。MTT协作组的Meta分析显示，联合用药可使主动脉根部扩张速率降低50%以上。新兴靶点包括：

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  mTOR抑制剂雷帕霉素可下调MMP-2/9表达

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  机械敏感离子通道PIEZO1激动剂Yoda1能维持血管平滑肌细胞(VSMCs)稳态

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  线粒体增强剂如维生素B复合物可改善能量代谢

  表1汇总了包括17β-雌二醇、组胺钴胺等具有潜力的候选药物，凸显性别差异和氧化应激在治疗设计中的重要性。

Surgical Treatment

心血管手术方面，主动脉根部再植术(David手术)较Bentall术能避免终身抗凝，特别适合育龄女性。眼科治疗中，改良囊袋张力环(m-CTR)联合人工晶体(IOL)植入可使80%患者最佳矫正视力(BCVA)提升。脊柱侧凸超过40°时，生长友好型手术(GFS)能兼顾畸形矫正与骨骼发育。临床数据显示，早期干预可显著改善各系统预后。

iPSC应用

患者特异性iPSC衍生的平滑肌细胞模型揭示了p38/KLF4在细胞凋亡中的调控作用。Nakamura团队通过该模型发现整合素αv阻断可减轻动脉瘤形成，而Chen等利用iPSC分化的内皮细胞证实TGF-β/NF-κB通路加速细胞衰老。这些模型不仅助力机制研究，更为高通量药物筛选提供平台——如GSK3β抑制剂即通过iPSC筛选验证。

Gene Therapy

AAV载体介导的基因治疗取得突破：

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  AP-1 RNA发夹诱饵寡核苷酸(hp dON)可减少弹性纤维溶解

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  TGF-β抑制肽P144在预防性给药中效果显著

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  炎症调节因子Regnase-1过表达改善血管结构

  基因编辑领域，CRISPR-Cas9已成功修复患者iPSCs中的FBN1突变，碱基编辑器(BE)则实现C-to-T精准转换而不引起DNA双链断裂(DSB)。日本学者建立的FBN1突变猪模型和斑马鱼模型为临床前研究提供新工具。

Future Perspectives

当前挑战包括：

1. 1.

   动物模型与临床患者的病理阶段差异

2. 2.

   3000余种FBN1突变导致的治疗异质性

3. 3.

   基因递送系统的安全性和靶向性优化

   跨学科协作将成为关键——从生物信息学预测的候选标志物，到纳米颗粒递送CRISPR组件的技术创新，最终实现涵盖心血管外科、遗传咨询和心理干预的个体化治疗体系。