表观遗传合成致死性：实验与计算协同驱动癌症精准治疗新策略

这篇综述系统阐述了合成致死性（SL）在癌症治疗中的最新进展，重点探讨了表观遗传调控（如DNA甲基化、染色质重塑复合物SWI/SNF/PRC2）与基因互作的协同机制。文章通过PARP抑制剂（PARPi）的临床案例揭示了SL靶向治疗的潜力与耐药挑战，并强调整合高通量筛选（CRISPR/RNAi）与机器学习（如SynLethDB数据库）的多组学策略，为开发表观药物（epidrugs）提供新视角。

　　

1. 引言

合成致死性（SL）概念源于1922年果蝇实验，指两个基因同时失活导致细胞死亡，而单独失活则无害。这一现象在癌症治疗中展现出独特优势——通过靶向肿瘤特异性缺陷基因的SL伙伴（如PARP1与BRCA1/2），可选择性杀伤癌细胞。SL关系被细分为非条件性（如合成剂量致死SDL）和条件性（依赖环境因素如放疗），并延伸至细胞器水平（如线粒体代谢SL）。表观遗传学的引入进一步拓展了SL维度，DNA甲基化和组蛋白修饰（如H3K27me³）成为新的调控层。

2. 临床挑战：PARP抑制剂的启示

PARPi在BRCA突变肿瘤中的成功印证了SL的临床价值，但其耐药机制揭示了SL的复杂性。肿瘤通过PARP1突变、BRCA功能恢复或TP53BP1失活等途径逃逸杀伤。新兴靶点如DNA聚合酶θ（POLQ）抑制剂可克服PARPi耐药，其通过诱捕POLQ-DNA复合物阻断修复。值得注意的是，SL疗效不仅依赖基因突变，还受染色质状态（如PBRM1缺失增强ATRi敏感性）和表观沉默（如SLFN11甲基化）调控。

3. 染色质重塑与表观遗传SL

SWI/SNF复合物亚基（ARID1A/SMARCA4）突变是研究热点，其SL策略包括：

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  靶向同源基因：如ARID1A缺陷细胞依赖ARID1B或BRD9

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  抑制拮抗复合物：PRC2抑制剂EZH2i可抵消SWI/SNF功能缺失

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  跨界靶向：KEAP1-NRF2通路与ARID1A构成SL关系

  "Goldilocks现象"揭示了表观调控的微妙平衡——SMARCD1中等表达促进肿瘤发生，而完全抑制或恢复则致死。组蛋白去甲基化酶KDM6A/B抑制剂GSK-J4在SMARCA4缺陷肿瘤中展现显著疗效，印证了表观SL的临床潜力。

4. 计算生物学赋能SL预测

CRISPR筛选数据库（DepMap/SynLethDB）为SL研究提供资源，计算方法分为三类：

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  假设驱动型：DAISY分析互斥突变

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  网络分析型：IDLE预测代谢网络SDL

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  机器学习型：深度学习模型整合多组学数据

  新兴单细胞技术（如scRNA-seq）结合扰动数据（PRISM/GDSC）正重塑SL预测范式，但需解决"黑箱"问题以提高生物可解释性。

5. 未来方向

表观SL的突破需解决三大瓶颈：

1. 1.

   数据整合：统一实验与计算资源（如TCGA/DepMap）

2. 2.

   机制解析：阐明甲基化增强子与基因体调控的时空特异性

3. 3.

   药物优化：开发高选择性epidrugs（如靶向BET或HMT酶）

   通过协同表观遗传学、三维基因组学和人工智能，SL策略有望实现从"基因对"到"网络医学"的跨越，为癌症精准治疗开辟新纪元。